背景及概述^[1-2]

2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸是一種醫(yī)藥中間體，可由6-氨基-4-甲基煙腈在酸或堿條件下加熱水解得到。

制備^[1-2]

報道一、

第1步、6-氨基-4-甲基煙腈的制備

將氰化銅（II）（2.87 g，32 mmol）添加到2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶（3.0 g，16.0 mmol）的DMA（12ml）溶液中，將反應在氬氣氣氛下在170℃下攪拌24小時。冷卻至室溫后，將反應混合物加入乙二胺（60ml）的水（240ml）溶液中，并攪拌15分鐘。然后，將混合物用EtOAc稀釋，用水和NaCl溶液洗滌，干燥（Na₂SO₄），過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜法純化（Flashmaster，Hex：EtOAc 4：1至1：9，歷時40分鐘； Hex：EtOAc 1：9，持續(xù)10min），然后從DCM（MeOH）/二乙醚/己烷中結(jié)晶，得到1.73g（81％）的標題化合物為淡黃色晶體。[¹H-NMR (DMSO, 600 MHz) 8.23 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 2.25 (s, 3H); LCMS RtD = 1.959 min; [M+H]⁺ = 134.0]

第2步、2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸的制備

將6-氨基-4-甲基煙腈（1.7g，12.8mmol）懸浮在4N氫氧化鈉溶液中，并在100℃下攪拌5h以獲得澄清溶液。將反應混合物在冰浴中冷卻，并通過添加4N鹽酸來酸化。過濾沉淀物并用少量水洗滌。將殘余物溶解在MeOH中，將溶劑減壓蒸發(fā)并將產(chǎn)物在高真空下干燥，得到標題化合物1.74g（90％），為無色固體。[¹H-NMR (DMSO, 600 MHz) 12.17 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 6.56 (2H), 6.23 (s, 1H), 2.38 (s, 3H); LCMS RtD = 1.910 min; [M+H]⁺ = 153.0].

報道二、

6-氨基-4-甲基煙腈在鹽酸中加熱24小時也可制得2-氨基-4-甲基吡啶-5-甲酸。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2011073316, 23 Jun 2011

[2] From European Journal of Medicinal Chemistry, 84, 404-416; 2014