背景及概述[1]
2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯是一種醫(yī)藥中間體，可由1-芐基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽作為起始物料，通過四步反應(yīng)制備得到。2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯可用于制備具有稠合嘧啶結(jié)構(gòu)的P97復(fù)合物的抑制劑。
制備[1]
在氮?dú)夥障孪?-芐基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽1(6.0g,20.2mmol),脲(2.54g,42.42mmol)在MeOH(100ml)中的0℃溶液中添加NaOMe(6.14g,113.7mmol)。所得混合物在60℃下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮，殘余物通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝10:1)提純，從而提供所需化合物2(2.2g,42％)。LRMS(M+H+)m/z：計(jì)算值258.29；實(shí)際值258.30。
中間體2(2.2g,8.56mmol)在POCl3(25ml)中的溶液在100℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并緩慢倒入冰水(50mL)中，之后用DCM(3x50mL)提取。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，殘余物通過柱色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝10:1)提純，從而提供所需化合物3(830mg,33％)。LRMS(M+H+)m/z：計(jì)算值295.18；實(shí)際值295.20。
向中間體3(700mg,2.39mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(1.02g,7.71mmol)，所得溶液在100℃下攪拌6小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下濃縮，殘余物用MeOH(10mL)溶解，所得混合物在70℃下攪拌1小時(shí)。其隨后冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。所得殘余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通過快速色譜提純，從而提供作為固體的所需產(chǎn)物4(270mg,55％)。LRMS(M+H+)m/z：計(jì)算值205.06；實(shí)際值205.14。
向中間體4(270mg,1.33mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中添加(Boc)2O(348mg,1.6mmol)和TEA(200mg,2.0mmol)。所得溶液在室溫下攪拌16小時(shí)。其隨后用水(30mL)和DCM(30mL)稀釋，分離層，水相用DCM(30mLx2)提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。Na2SO4通過過濾去除，揮發(fā)物在減壓下去除。所得殘余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通過快速色譜提純，從而提供產(chǎn)物5即2,4-二氯-5,6-二氫吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(300mg,74％)。LRMS(M+H+)m/z：計(jì)算值305.17；實(shí)際值305.24。
參考文獻(xiàn)
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201380048509.7作為P97復(fù)合物的抑制劑的稠合嘧啶