【背景及概述】[1][2]
環(huán)絲氨酸（Cycloserine Cs）學(xué)名右旋-4-氨基-3-四氫異噁唑酮。分子式C3H6N2O2，分子量102.09。本品具有廣譜抗菌作用，對(duì)多數(shù)革蘭陽性及陰性菌均有抑制作用，但抑菌作用較弱，而對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較好的抑制作用，其作用機(jī)制為抑制和干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。環(huán)絲氨酸對(duì)結(jié)核桿菌具有很 好的抑制作用。因細(xì)菌對(duì)之不易產(chǎn)生耐藥性，在臨床上主要用于治療耐藥結(jié)核桿菌的感染。 另外研究發(fā)現(xiàn)，D-環(huán)絲氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)興奮性氨基NMDA受體的一種特別的調(diào)控因子，對(duì)治療心理恐懼癥、抑郁癥、精神分裂癥等心理疾病也有很好 的輔助療效，同時(shí)它也是合成非典型β-內(nèi)酰胺抗生素Lactivicin的重要中間體。
環(huán)絲氨酸在RFP問世之前就已經(jīng)是復(fù)制化療方案的主要藥物，環(huán)絲氨酸本身不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)耐藥結(jié)核菌也有效，還可以防止細(xì)菌對(duì)丙硫異煙胺（Pto）耐藥，是治療耐多藥結(jié)核病（Multidrug-ResistantTuberculosis，MDR-TB）的關(guān)鍵藥物之一，但國(guó)內(nèi)一直缺乏環(huán)絲氨酸藥物的口服制劑。近年來，MDR-TB日趨增多，異煙肼、利福平等一線藥物常不能滿足臨床治療的需要，環(huán)絲氨酸對(duì)結(jié)核病的低耐藥率受到重視，世界衛(wèi)生組織推薦將環(huán)絲氨酸用于治療MDR-T。因此，D-環(huán)絲氨酸具有廣泛的應(yīng)用前景和巨大市場(chǎng)需求。
【理化性質(zhì)】[3]
環(huán)絲氨酸為白色或淡黃色結(jié)晶性粉末，有引濕性，無臭，味微苦。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿、乙醚。10%水溶液 pH為5.7～6.3。水溶液pH為6 ～8時(shí)穩(wěn)定。
【適應(yīng)癥】[3]
環(huán)絲氨酸臨床用于耐藥結(jié)核桿菌引起感染。常與其他抗結(jié)核藥如異煙肼、鏈霉素和對(duì)氨基水楊酸等聯(lián)用，也可用于大腸桿菌所致的尿路感染
【規(guī)格】[3]
膠囊：0.25g
【用法用量】[3]
口服： 0.25g，每日2次，重癥可用至每次0.5g，每日2次; 小兒每日10mg/kg，分2～3次。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [3]
環(huán)絲氨酸為二線抗結(jié)核藥?？咕V較廣，對(duì)多種革蘭陽性菌和陰性菌均有抑制作用，但作用較鏈霉素、異煙肼弱。其抗菌機(jī)理是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成?？菇Y(jié)核桿菌的濃度為5～ 20mg/L。與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。本品不易產(chǎn)生耐藥性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
環(huán)絲氨酸口服吸收迅速，口服3～4 小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值?？诜淮?0.25g達(dá)峰值平均為4mg/L，重復(fù)用藥，可達(dá)到較高峰值。血漿半衰期為10小時(shí)。吸收后分布于全身組織、體液，可擴(kuò)散進(jìn)入胎兒循環(huán)和腦脊液、腹水、乳汁中。大部分以原形經(jīng)腎排泄，腎功能不全者易蓄積中毒，小量從糞便中排出。
【藥物相互作用】[4]
1、同時(shí)服用乙硫異煙胺可增加本品的神經(jīng)毒性。
2、酒精與本品存在配伍禁忌，特別是大量服用本品時(shí)，酒精可增加癲癇發(fā)作的可能性和危險(xiǎn)性。
3、本品與異煙肼同時(shí)應(yīng)用可增加中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率，如頭暈或嗜睡。須調(diào)整給藥劑量并應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)中樞神經(jīng)毒性。
【不良反應(yīng)】[3]
1. 主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，可引起精神錯(cuò)亂、抑郁、行為改變，有時(shí)突然自殺，故若出現(xiàn)個(gè)性改變和過分抑郁，即應(yīng)停藥，并予嚴(yán)密防范。
2. 原有癲癇或精神病的患者忌用。
【注意事項(xiàng)】[4]
1、警告：患者一旦對(duì)本品出現(xiàn)過敏性皮炎或中樞神經(jīng)毒性癥狀時(shí)，如驚厥、精神病、嗜睡、抑郁、精神錯(cuò)亂、反射亢進(jìn)、頭痛、震顫、眩暈、麻痹性癡呆或語言障礙，應(yīng)停用本品或減少本品用量。本品毒性與劑量過高或腎功能降低引起的過高血藥濃度（＞30µg/ml）密切相關(guān)。對(duì)結(jié)核患者而言，本品毒性劑量與有效治療劑量比較接近。長(zhǎng)期嗜酒者發(fā)生驚厥的危險(xiǎn)性有所增加。服藥期間應(yīng)對(duì)患者的血液、腎功能、血藥濃度和肝功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。治療前應(yīng)對(duì)患者體內(nèi)微生物進(jìn)行培養(yǎng)，并確定對(duì)本品的敏感性。對(duì)結(jié)核病患者而言，也應(yīng)確定微生物對(duì)聯(lián)用的其他抗結(jié)核藥的敏感性。
2、一般注意：抗驚厥藥或鎮(zhèn)靜劑在控制本品引起的中樞神經(jīng)毒性的癥狀方面可能有效，如驚厥、焦慮和震顫。對(duì)每天用藥量超過0.5g的患者，應(yīng)密切觀察上述癥狀。有關(guān)維生素B6對(duì)本品引起的中樞神經(jīng)毒性的預(yù)防作用目前尚不確定。與其他抗結(jié)核藥類似，本品偶可引起維生素B12和/或葉酸缺乏、巨幼紅細(xì)胞性貧血、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血。治療中一旦出現(xiàn)貧血，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)难芯亢椭委煛?/p>
對(duì)腎功能降低、用藥量大于0.5g/天以及出現(xiàn)毒性體征和癥狀的患者，每周至少應(yīng)監(jiān)測(cè)一次血藥濃度，并調(diào)整給藥劑量以使血藥濃度維持在30µg/ml以下。
【制備】[3]
一種D-環(huán)絲氨酸的制備方法， 包括以下步驟：
1）D-絲氨酸(I)與三氟乙酸乙酯在三乙胺的醇溶液中反應(yīng)生成N-三氟乙酰基-D- 絲氨酸(II)以保護(hù)氨基；
2）N-三氟乙?；?D-絲氨酸(II)在三乙胺和縮合劑正丙基膦酸酐的作用下與鹽 酸羥胺發(fā)生縮合反應(yīng)，生成(1-三氟乙酰氨基-2-羥基)乙基異羥肟酸(III)；
3）(1-三氟乙酰氨基-2-羥基)乙基異羥肟酸(III)在縛酸劑DMAP存在的介質(zhì)中與 磺酰氯作用發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(IV)；
4）D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(IV)在堿性介質(zhì)中水解脫保護(hù)得D-環(huán)絲氨酸 (V)。
【主要參考資料】
[1] 馮海燕; 叢里龍; 齊玉蘭. 環(huán)絲氨酸在治療耐多藥, 廣泛耐藥肺結(jié)核中的應(yīng)用. 疾病監(jiān)測(cè)與控制雜志, 2015, 9: 634-635.
[2] 陳繪如;秦海芳;張文雯;李巖松,一種D-環(huán)絲氨酸的制備方法CN201510676866.9，申請(qǐng)日2015-10-19
[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)
[4] 環(huán)絲氨酸膠囊說明書