以嘧啶為基礎(chǔ)的化合物廣泛存在于自然界，醫(yī)藥品及功能材料中，其作為有機合成的中間體在有機化學(xué)合成中一直都起著非常重要的作用，合成一些帶有特定基團的嘧啶類中間體或者最終產(chǎn)物是非常必要的。目前嘧啶環(huán)的合成主要有兩種：

1.用尿素關(guān)環(huán)得到2，4-二羥基嘧啶，羥基在經(jīng)過氯代，嘧啶環(huán)上的兩個氯在和其他活潑基團反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物。

2.用相應(yīng)的脒直接關(guān)環(huán)得到相應(yīng)的化合物，其環(huán)上的羥基可以和其他活潑基團反應(yīng)或者在經(jīng)過氯代和其他基團反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物。

本文主要介紹一種用氰基化合物和N-vinyl/aryl amides合成嘧啶環(huán)的方法，這種方法一步就可以直接得到在嘧啶環(huán)的二位和四位上都有取代基的化合物，不需要用尿素或者脒關(guān)環(huán)，在氯代后用氯代化合物做取代或者其他coupling反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物；C-4雜原子取代的嘧啶衍生物在精細化學(xué)品和藥物化學(xué)中非常多，多種以前無法進入C-2和C-4的嘧啶衍生物可以使用這種方法合成。這種方法依賴于electrophilic amide activation，使用無水試劑三氟甲磺酸酐（Tf₂O）和2 - 氯吡啶（2 - ClPyr）組合。

N-vinyl/aryl amides 和nitrile 2 的結(jié)合是通過nitrile 2奪取一個活化了的中間體4形成中間體5，接著環(huán)化生成相應(yīng)的嘧啶取代物。nitrile 2除了抑制多余添加的2 - Cl Pyr，還被證明是最敏感的氨基激活條件。

在這種合成嘧啶環(huán)的方法中，必須要嚴格的控制無水無氧條件，溫度的控制也很嚴格；Tf₂O和2-ClPyr加入的當(dāng)量數(shù)對反應(yīng)的收率影響不小，2-ClPy作為base，加入1.2個當(dāng)量時反應(yīng)的產(chǎn)率是最高的。在同樣的條件下，用其他的base (如：TEA,DIPEA or pyridine)都沒有用2-ClPyr作為base的產(chǎn)率高。

反應(yīng)實例：

Experimental Section

Trifluoromethanesulfonic anhydride (1.10 equiv) was added via syringe over 2 min to a well-stirred mixtureof amide (1 equiv) and 2-chloropyridine(1.20 equiv) in dichloromethane (88 mL) at-78 ºC. After 10 min, the reaction mixture was placed in an ice-water bath and warmed to 0 ºC. After 4 min, nitrile (1.10 equiv) was added via syringe over 1 min.The resulting solution was allowed to warm to 23 ºC for 5 min before the reaction mixture was heated to 45 ºC in an oil bath. After 6 h, the reaction vessel was allowed to cool to 23 ºC and then triethylamine (8.08 mL) was introduced to neutralize thetrifluoromethanesulfonate salts. The volatiles were removed under reduced pressure and the residue was purified by flashcolumn chromatography (eluent: 10% EtOAc in hexanes; SiO2:11  6.5 cm) on neutralized silica gel to give quinazoline derivative product as a white solid.