背景及概述[1]
叔丁基亞磺酰胺作為一種手性胺的有效合成方法，已經(jīng)在藥物合成中廣泛應(yīng)用。有75％以上的藥物及候選藥物都帶有氨的官能團(tuán)。雖然如此，不對(duì)稱(chēng)氨比起其他常見(jiàn)官能團(tuán)不對(duì)稱(chēng)合成的發(fā)展要晚許多。近些年叔丁基亞磺酰胺，在不對(duì)稱(chēng)合成中，越來(lái)越受到關(guān)注和應(yīng)用。
制備[1-2]
報(bào)道一、
a)N-甲基三苯基氨的合成：在氬氣保護(hù)下，向裝有機(jī)械攪拌、冷浴的1升反應(yīng)瓶中，加入三苯基氯甲烷(0.1076摩爾)，維持溫度在-50-60℃之間，緩慢通入600mL液氨，加入三苯基氯甲烷質(zhì)量1％的甲苯做內(nèi)標(biāo)分析，三苯基氯甲烷內(nèi)標(biāo)分析小于1％，4-6小時(shí)反應(yīng)停止反應(yīng)。反應(yīng)液升至室溫，氨氣揮發(fā)干凈，加入500mL甲基叔丁基醚(MTBE)，70g質(zhì)量濃度10％碳酸鈉洗有機(jī)層，75g*2水洗有機(jī)層，干燥，濃縮，得到N-甲基三苯基氨粗品24g。1.5*24g乙醚打漿，1.5h后過(guò)濾，干燥的產(chǎn)品0.0860mol。
b)N-甲基(三苯基)氨基鋰的合成：氬氣保護(hù)下，在裝有恒壓加料漏斗、冷浴的1升反應(yīng)瓶中，加入a)中得N-甲基三苯基氨，同時(shí)加入400mL四氫呋喃，在-60～-70℃下，滴加正丁基鋰(n-BuLi，0.0716mol)溶液，滴畢后繼續(xù)攪拌1h，得到N-甲基(三苯基)氨基鋰反應(yīng)液，氬氣保護(hù)下直接用于下一步合成中。
c)(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亞磺酰胺的合成：氬氣保護(hù)下，將(S)-叔丁基亞磺酸叔丁硫酯(0.0143mol)的等質(zhì)量THF溶液，在-60～-70℃下，滴入b)反應(yīng)瓶 中，滴畢后攪拌1h，加入十一烷做內(nèi)標(biāo)，取樣分析內(nèi)標(biāo)收率為95.8％。在-5～-15℃下，用8g水萃滅，12g硫酸二甲酯除臭，17.2g氨水破壞過(guò)量的硫酸二甲酯并15℃下攪拌1小時(shí)。120mL*2乙酸乙酯萃取，干燥，得到(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亞磺酰胺的粗品，用乙酸乙酯與正己烷體積比1∶5的混合物打漿，過(guò)濾得純品(S)-N-甲基(三苯基)叔丁基亞磺酰胺產(chǎn)品。
d)(S)-叔丁基亞磺酰胺的合成：取c)得到的產(chǎn)品，加入2N-稀鹽酸，調(diào)節(jié)pH至3，攪拌30min，用40％的氫氧化鈉中和至pH13-14，100mL*3乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，50mL正己烷打漿，后處理得(S)-叔丁基亞磺酰胺4.0g，收率為91.3％。GC＞97％，EE＞99％，熔點(diǎn)為90-107度，有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定：1H NMR，13C NMR和IR與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。
報(bào)道二、
向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)中加入200g叔丁基二硫、400g叔丁醇和1.5g VO(acac)2，20～25℃開(kāi)始滴加含量25-30％雙氧水1.10～1.15eq，滴加5小時(shí)，釜內(nèi)物料溫度控制在20～25℃。滴加結(jié)束后，保溫25～30℃反應(yīng)5～8小時(shí)，取樣HPLC檢測(cè)。反應(yīng)結(jié)束后減壓濃縮，蒸出叔丁醇，加入食鹽水溶液進(jìn)行洗滌，減壓濃縮，正庚烷替換繼續(xù)濃縮至不流液，所得叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯，HPLC純度在89％。收率在82％。
向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入198克叔丁基亞磺酸硫代叔丁酯和562克二氯甲烷，滴加二氯甲烷稀釋后的1.01Eq溴素溶液，控制瓶?jī)?nèi)溫度-5-0度，滴加緩慢，滴加結(jié)束保溫反應(yīng)2小時(shí)，取樣甲醇衍生后HPLC檢測(cè)(雜質(zhì)為叔丁基溴和叔丁基三硫)。反應(yīng)完成后滴加到10eq濃氨水溶液中，控制溫度0-5度，滴加結(jié)束后，減壓濃縮，加入二氯甲烷/正庚烷＝1：10)進(jìn)行萃取，再用正庚烷萃取，TLC檢測(cè)除去了小極性雜質(zhì)。加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，干燥，過(guò)濾，濃縮至產(chǎn)品的2倍重量，過(guò)濾微量不溶物，濾液繼續(xù)濃縮至干，加入正庚烷替換兩次，再加入少量正庚烷打漿，得到白色產(chǎn)品，收率77％。
參考文獻(xiàn)
[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200910312853.8 一種合成叔丁基亞磺酰胺的工藝方法
[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201910396739.1 一種合成叔丁基亞磺酰胺的方法