沙利度胺簡介

沙利度胺是一種人工合成的谷氨酸手性衍生物。經(jīng)口服途徑給藥，服藥后2.9-5.7h 血藥濃度到最高，體內(nèi)分布廣泛。它在血液和組織中不能被酶水解，少部分經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系代謝。目前沙利度胺已被證實(shí)有鎮(zhèn)靜、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤血管新生的作用。

沙利度胺最為人知的事件就是2世紀(jì)50年代臭名昭著的“反應(yīng)?！笔录?，其在1958年作為一種安全的止吐藥物開始廣泛應(yīng)用于妊娠婦女。隨后幾年，因出現(xiàn)大量的由沙利度胺導(dǎo)致的嬰兒畸形報道（見圖1），從而被很多國家禁止使用、并撤出醫(yī)藥市場。

在現(xiàn)代藥物研發(fā)的經(jīng)典案例中，“反應(yīng)?！笔亲罱?jīng)典最常被引用作為未充分驗(yàn)證其毒副作用就獲準(zhǔn)上市的藥物。這種在50多年前草率上市、僅僅過了四年就被撤回的藥物，給數(shù)以萬級的家庭和個人造成巨大的創(chuàng)傷和痛苦。

沙利度胺致畸作用機(jī)制

幾十年來，沙利度胺導(dǎo)致“海豹肢癥”的作用機(jī)制研究一直備受關(guān)注，有超過2000篇論文探討過其作用機(jī)制，并提出了不少于30種假設(shè)。其中影響較為廣泛的“DNA嵌入說”認(rèn)為[1]：沙利度胺結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，其中R構(gòu)型具有中樞鎮(zhèn)靜作用，而S構(gòu)型則具有強(qiáng)烈的致畸作用。由于S構(gòu)型沙利度胺的戊二酰亞胺部分與DNA嘌呤部位的主要凹槽相吻合，S構(gòu)型沙利度胺適合插入DNA中鳥嘌呤-胞嘧啶集中的部分。這種插入影響啟動子區(qū)控制四肢、耳和眼睛的形成的基因，如IGF-1和FGF-2。

直到2010年日本學(xué)者對沙利度胺的致畸作用機(jī)制賦予了新的科學(xué)定義。研究人員發(fā)現(xiàn)沙利度胺的結(jié)合蛋白是CRBN，在體內(nèi)CRBN與破壞DNA結(jié)合蛋白以及Cullin 4結(jié)合，形成E3泛素連接酶復(fù)合體。該復(fù)合體對四肢的發(fā)育有著重要作用，通過一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了CRBN組成的E3復(fù)合體是沙利度胺致畸的主要分子機(jī)制。阻止CRBN與沙利度胺結(jié)合后，實(shí)驗(yàn)動物胚胎發(fā)育正常。

沙利度胺的重生

1964年．在沙利度胺備受非議之時，以色列學(xué)者偶然發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)病患者服用沙利度胺后可以減輕痛苦[2]，1991年，洛克菲勒大學(xué)Kaplan發(fā)現(xiàn)沙利度胺通過抑制腫瘤壞死因子而對麻風(fēng)病的治療起作用[3]。1994年，哈佛醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)沙利度胺可能有抑制腫瘤血管新生的作用[4]。據(jù)此涌現(xiàn)了許多使用沙利度胺治療免疫和癌癥等的臨床試驗(yàn)。

經(jīng)過34年的慎重研究之后，1998年，美國FDA重新批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑病的藥物上市銷售。2006年FDA批準(zhǔn)沙利度胺與地塞米松聯(lián)合用于治療多發(fā)性骨髓瘤。值得注意的是，沙利度胺所有適用于這些適應(yīng)癥的前提是制藥公司要有嚴(yán)格的風(fēng)險管理計劃，以保證藥物的使用者在用藥期間及治療前后避免妊娠。

 中國市場在售的沙利度胺片劑。

沙利度胺的手性

沙利度胺最終沒有以單一構(gòu)型上市，也是經(jīng)過了長期的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。光學(xué)純的兩個構(gòu)型的沙利度胺在體外相應(yīng)的生理?xiàng)l件或者體內(nèi)都可以發(fā)生快速的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)和降解。因此即使是兩個構(gòu)型的沙利度胺藥理作用或毒副作用差異顯著，也會由于其在體內(nèi)的快速手性翻轉(zhuǎn)，使得光學(xué)純單一對映異構(gòu)體的給藥變得無意義。

小結(jié)

手性藥物的用藥安全在“反應(yīng)停”事件后格外受到關(guān)注，手性藥物制備技術(shù)也成為了不少化學(xué)家青睞的領(lǐng)域。沙利度胺草率上市是有過錯，但是沙利度胺在一定程度上是一個很好的藥物，它的用處相當(dāng)廣泛而且有效，致畸事件的根源是審批制度上的失誤，這也促使了現(xiàn)代藥物審批制度的不斷完善，至今類似的悲劇沒有再發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

[1] Stephens T D, Bunde C, Fillmore B J, et al. Mechanism of action in thalidomide teratogenesis. Biochem Pharmacol, 2000, 59: 1489-1499.

[2] Aguas J. Thalidomidein the treatment of lepra reaction. Clin Pharmacol Therap, 1965, 6: 303-306.

[3] Sampaio E P. Thalidomide selectively inhibits tumor-necrosis-factor-alpha production by stimulated human monocytes. J Exp Med, 1991, 173(3): 699-703

[4] Amato R J, Loughnan M S, Flynn E, et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc Nat Acad Sci USA, 1994, 91:4082-4085