背景及概述[1]
2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮是一種醫(yī)藥中間體，可由3-氧代丁酸叔丁酯和丙酮為原料通過一步反應(yīng)制備得到。2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮可用于制備阿普斯特的中間體(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺。
制備[1]
在0°C下，將濃H2SO4（0.530 mL）滴加到3-氧代丁酸叔丁酯（1.63 mL，10.0 mmol，1.00eq）的丙酮（10.0 mL）和Ac2O（10.0 mL）溶液中。加熱5小時(shí)，將反應(yīng)混合物加入1M HCl中，用乙酸乙酯萃取水層，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，通過柱純化殘余物。硅膠色譜純化（0％至30％乙酸乙酯的己烷溶液），得到2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮。
應(yīng)用[2]
2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮用于合成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙胺方法如下：
(1)制備手性催化劑I：
將2,2,6-三甲基-4H-1,3-二英-4-酮(142.2mg,1mmol)滴加到(S)-α-羥基-N-甲基-2-苯乙酰胺(165.1mg,1mmol)的甲苯(0.5mL)溶液中。攪拌回流過夜，將反應(yīng)混合液冷卻至50℃，真空除去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷：乙酸乙酯的體積比為20：1)分離純化得到187.0mg白色固體化合物，產(chǎn)率75％。
將上述白色固體化合物(498.6mg,2mmol)，醋酸銨(77.1mg,1mmol)，六次甲基四胺(140.2mg)溶于5mL二氧六環(huán)中，在100℃加熱反應(yīng)30分鐘。冷卻至常溫，加水，用二氯甲烷萃取，收集有機(jī)相。有機(jī)相濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析純化(正己烷：乙酸乙酯的體積比為10：1)得368.7mg淡黃色手性催化劑I，產(chǎn)率75％。
(2)制備(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙胺：
將1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙烯胺(1.0當(dāng)量)、手性催化劑I(1.2當(dāng)量)、三氟乙酸(0.3當(dāng)量)，溶于200mL四氫呋喃中，于50℃中劇烈攪拌反應(yīng)24h，加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相。有機(jī)相濃縮后，得白色粗產(chǎn)品，產(chǎn)率為90％，ee值為97％。
將上述粗產(chǎn)品用1.5倍質(zhì)量的二氯甲烷加熱溶解，降至室溫析晶，抽濾，得到精品產(chǎn)物，收率為85％，ee值為99％。
參考文獻(xiàn)
[1] Shinichiro, Fuse, Hayato, et al. Rapid and Structurally Diverse Synthesis of Multi-Substituted β-Keto Amide Derivatives Based on a Dioxinone Scaffold[J]. European Journal of Organic Chemistry, 2014, 2014(22):4854-4860.
[2] [中國發(fā)明] CN202011137519.6 （S）-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-（甲磺?；┮野返暮铣煞椒?/p>