背景及概述^[1][2]

前列腺癌在歐美是男性癌死亡的主要原因之一。發(fā)病率隨年齡增長，前列腺癌發(fā)病有明顯的地區(qū)和種族差異，據(jù)統(tǒng)計中國人最低，歐洲人最高，非洲和以色列居間，我國及日本等國家為前列腺癌低發(fā)地區(qū)，因此有人認(rèn)為東方人癌細胞生長比西方人緩慢，臨床病例較少。另外前列腺癌與環(huán)境亦有關(guān)系。乳腺癌是人類最常見的一種惡性腫瘤,各國因地理環(huán)境、生活習(xí)慣的不同，乳腺癌的發(fā)病率有很大差異。

北美和北歐大多數(shù)國家是女性乳腺癌的高發(fā)區(qū)，南美和南歐一些國家為中等，而亞洲、拉丁美洲和非洲的大部分地區(qū)為低發(fā)區(qū)。在北美、兩歐等發(fā)達國家，女性乳腺癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位。乳腺癌在我國各地區(qū)的發(fā)病率也不相同，在世界上我國雖屬女性乳腺癌的低發(fā)國。

但近年來乳腺癌的發(fā)病率明顯增高。尤其滬、京、津及沿海地區(qū)是我國乳腺癌的高發(fā)地區(qū)。常用的腫瘤藥物主要是化學(xué)藥物，但其化療反應(yīng)副作用大，所以尋找一種高效、低度的生物藥物是大勢所趨，目前臨床效果較好的是促性腺釋放激素類似物(LHRH-a)。戈舍瑞林優(yōu)點是副作用少，無心血管并發(fā)癥。

戈舍瑞林(goserelin)，上市藥物中戈舍瑞林以醋酸鹽形式存在。戈舍瑞林已經(jīng)于1987年在法國獲準(zhǔn)上市，1989年12月29日獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為“諾雷德”。其劑型是植入劑，每月注射一次劑量：3.6mg/支，在腎功能正常情況下血漿清除半衰期為2-4小時，為了維持有效血藥濃度，需要每日給藥一次，由于去勢作用需要長久給藥，故需長期給藥，為了減少給藥造成的不適，將戈舍瑞林利用載體設(shè)計成給藥一次，可以持續(xù)釋放一個月到數(shù)月是有必要的，因而長效微球的制備具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值，從而可以增強病人的順從性。

適應(yīng)癥^[3]

1. 前列腺癌：可用激素治療的前列腺癌。 

2. 乳腺癌：可用激素治療的絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌。 

3. 子宮內(nèi)膜異位癥：可緩解癥狀。 

規(guī)格^[4]

緩釋植入劑：3.6mg。

用法用量^[4]

腹前壁皮下注射：每次3.6mg，每4周1次。子宮內(nèi)膜異位癥的治療不應(yīng)超過6個月。

藥理作用^[4]

戈舍瑞林為促黃體生成素釋放激素的一種類似物，長期使用本品可抑制腦垂體促黃體生成素的合成，從而引起男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的下降，停藥后這一作用可逆，初期用藥時本品可暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度。男性病人在第1次注射此藥后21日左右血清睪丸酮濃度下降至去勢水平，并在以后的治療中維持此濃度，這可使大多數(shù)病人的前列腺腫瘤消退，癥狀有所改善。女性患者在初次給藥后21日左右血清中雌二醇濃度受到抑制，并在以后每28日的治療中維持在絕經(jīng)后水平。

不良反應(yīng)^[3]

1. 罕有發(fā)生過敏反應(yīng)(可能包括過敏樣表現(xiàn))的報告。 

2. 有關(guān)節(jié)痛、非特異性感覺異常的報告。曾有報道出現(xiàn)皮疹，多為輕度，不中斷治療即可消退。 

3. 偶然出現(xiàn)的局部反應(yīng)包括在注射位置上有輕度瘀血。 

4. 男性患者可有潮紅、性欲下降、乳房腫脹及觸痛、骨骼疼痛暫時性加重、尿道梗阻、脊髓壓迫等反應(yīng)。 

5. 女性患者有潮紅、多汗、性欲下降、頭痛、抑郁、陰道干燥、乳房大小變化。子宮內(nèi)膜異位癥者用藥后可出現(xiàn)不可逆的閉經(jīng)。 

注意事項^[4]

1. 對促性腺激素釋放激素 (GnRH)類似物過敏者、孕期和哺乳期婦女禁用。 

2. 有尿道阻塞和脊髓壓迫傾向及患有代謝性骨病的患者慎用。 

3. 對子宮內(nèi)膜異位癥患者，加入激素替代療法(每天給予雌激素和孕激素制劑)可以減少骨質(zhì)丟失和血管舒縮癥狀。 

制備^[2][5]

方法1：通過引入一個反應(yīng)中間體來提高Rink Amide MBHA Resin與Fmoc保護的氨基酸的?；?。該方法包括如下的反應(yīng)步驟： 

(1)將Rink Amide MBHA Resin與N，N’羰基二咪唑反應(yīng)生成式(I)所示的中間體； 

(2)將式(I)所示的中間體與FmocNHNH2反應(yīng)獲得FmocNHNHCONHResin； 

(3)以FmocNHNHCONHResin為起始物進行固相合成，按照戈舍瑞林C端至N端的氨基酸序列依次連接具有保護基團的相應(yīng)氨基酸，得到戈舍瑞林樹脂； 

(4)、切肽，使戈舍瑞林從樹脂上脫落，經(jīng)純化制備得到戈舍瑞林。 

方法2：一種制備戈舍瑞林的方法，包括：

1)  由N，N -二琥珀酰亞胺碳酸酯和替代度范圍為0.2-1.2mmol/g的酸敏感性氨基樹脂在有機弱堿性催化劑下偶聯(lián)；

2) 用水合肼與步驟1）所得樹脂反應(yīng)得到Azagly-Resin；

3)用Fmoc-Pro-OH與Azagly-Resin在偶聯(lián)劑的作用下得到Fmoc-Pro-Azagly- Resin；

4) 將Fmoc-Pro-Azagly-Resin與Fmoc 保護氨基酸和偶聯(lián)劑按照戈舍瑞林肽序逐一偶聯(lián)的方式合成得到戈舍瑞林-Resin；

5) 對戈舍瑞林-Resin進行裂解，脫除側(cè)鏈保護，得到粗肽經(jīng)過液相純化、凍干得到戈舍瑞林。

主要參考資料

[1] 吳三綱, 何振宇, 郭君, 等. 戈舍瑞林聯(lián)合內(nèi)分泌藥物治療絕經(jīng)前晚期乳腺癌的臨床研究[J]. 中國癌癥雜志, 2011, 21(8): 626-631. 

[2] 潘俊鋒;趙忠衛(wèi);馬亞平;袁建成. 一種固相制備戈舍瑞林的方法.  CN201210155366.7，申請日20120518

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] 實用藥物手冊

[5]周勝軍;楊鶴;翁文锃;沈玲;馬國昌. 一種戈舍瑞林的合成方法. CN201110101052.4，申請日 20110421