背景及概述^[1][2]

鏈霉菌屬（streptomyces)，其基內(nèi)菌絲多分枝，一般橫隔稀疏，很少斷裂，常產(chǎn)生 各種水溶性或脂溶性的色素；氣生菌絲比基內(nèi)菌絲稍粗，為外鞘所包，氣生菌絲部分分化成直形、柔曲、鉤環(huán)狀至松敞或緊密螺旋形的孢子絲，時常含50個左右的孢子，短者含5～10個孢子；孢子為節(jié)孢子，由菌絲斷裂而成，有的脫去外鞘，有的攜帶外鞘或殘余，外鞘決定孢子的表面結(jié)構(gòu)；DNA中的G+C克分子含量為69～76%。

本屬菌種數(shù)最多，分類鑒定比較困難，一般認為孢子絲的形狀、孢子的表面結(jié)構(gòu)、孢子的顏色和在有機培養(yǎng)基內(nèi)是否產(chǎn)生類黑色素是 最主要的分類指征。它們在土壤中分布極廣，大多在人工培養(yǎng)基上生長茂盛，少數(shù)是植物致菌。因許多種是抗生素的產(chǎn)生菌而且產(chǎn)生抗生素的種類最多而著名（如鏈霉素）。

鏈霉素是一種抗生素。由灰色鏈霉菌(Strep-tomyces griseus)代謝產(chǎn)物?；瘜W(xué)名稱：2，4二脈基3，5，6，-三羥基環(huán)己基-5-脫氧-2-O-(2-脫氧-2-甲胺基α-L-吡喃葡萄基)-3-C-甲酰-β-L-來蘇戊呋喃糖甙。1944年發(fā)現(xiàn)，主要用于醫(yī)藥上，對革蘭氏陰性或陽性菌有效。1952年開始用于植物細菌性病害防治。如梨火疫病、柑橘潰瘍病、大白菜軟腐病、煙草野火病、馬鈴薯腐爛病、黃瓜角斑病等，對卵菌引起的病害亦有效，如霜霉病、晚疫病、黑脛病等。具內(nèi)吸作用，低溫時殘效一星期。陽光晴天殘效3～4天，高溫時易產(chǎn)生藥害。

鏈霉素屬于氨基糖甙堿性化合物， 它與結(jié)核桿菌菌體核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合，起到了干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用， 從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌生長的作用。由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應(yīng)比較小，適宜臨 床使用，只要應(yīng)用對象選擇得當(dāng)，劑量又比較合適，大部分病人可以長期注射（一般2個月左 右）。所以，應(yīng)用數(shù)十年來它仍是抗結(jié)核治療中的主要用藥。鏈霉菌發(fā)酵法制備獲得鏈霉素是主要途徑，但是培養(yǎng)基的成本制約著企業(yè)的發(fā) 展，目前較多企業(yè)采用PDA培養(yǎng)基或酵母葡萄糖培養(yǎng)基，原料成本高，企業(yè)的利潤大大降低。 開發(fā)一種低成本的發(fā)酵制備鏈霉素的方法是我們需要解決的技術(shù)問題。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

粉針劑：0.75g，1g(效價)。

用法用量^[3]

肌注：成人每日0.75～1g，分1～2次給予。早產(chǎn)兒和新生兒每日10～20mg/kg，一療程不超過10天。兒童每日15～30mg/kg，分2次給予，長期治療宜采用每日20mg/kg，每周2～3次。40歲以上每日劑量不應(yīng)超過0.75g。60歲以上每日不應(yīng)超過0.5g。腎功能減退病人應(yīng)適當(dāng)減少劑量。

應(yīng)用^[3]

本品主要用于結(jié)核病的治療，并作為線藥與異煙肼等合用，以減少耐藥性的產(chǎn)生。與青霉素合用于糞鏈球菌心內(nèi)膜炎，有增效作用，亦可用于腹膜炎。與四環(huán)素合用于布氏桿菌病，與磺胺甲基異唑合用于流感桿菌腦膜炎等亦有較好療效。

藥理作用 ^[3]

本品對結(jié)核桿菌有強大作用，對許多革蘭陰性菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、腸桿菌屬、奈氏淋球菌、奈氏腦膜炎球菌、沙門菌屬、痢疾桿菌、布氏桿菌屬、某些變形桿菌和個別綠膿桿菌株有抗菌作用。革蘭陽性菌中，對某些葡萄球菌菌株敏感，對其他大多數(shù)革蘭陽性菌都無效。

藥代動力學(xué)^[4]

肌內(nèi)注射后吸收良好。主要分布于細胞外液，并可分布至除腦以外的全身器官組織，本品到達腦脊液、腦組織和支氣管分泌液中的量很少；但可到達膽汁、胸水、腹水、結(jié)核性膿腫和干酪樣組織，并可通過胎盤進入胎兒組織。蛋白結(jié)合率20%～30%。血消除半衰期(t1/2b )2.4～2.7小時，腎功能減退時可顯著延長。本品在體內(nèi)不代謝，主要經(jīng)腎小球濾過排出，給藥后24小時尿中排出80%～98%，約1%從膽汁排出，少量從乳汁、唾液和汗液中排出。本品可經(jīng)血液透析清除相當(dāng)量。

不良反應(yīng)^[4]

1．血尿、排尿次數(shù)減少或尿量減少、食欲減退、口渴等腎毒性癥狀，少數(shù)可產(chǎn)生血液中尿素氮及肌酐值增高。

2．影響前庭功能時可有步履不穩(wěn)、眩暈等癥狀；影響聽神經(jīng)出現(xiàn)聽力減退、耳鳴、耳部飽滿感。

3．部分患者可出現(xiàn)面部或四肢麻木、針刺感等周圍神經(jīng)炎癥狀。

4．偶可發(fā)生視力減退(視神經(jīng)炎)，嗜睡、軟弱無力、呼吸困難等神經(jīng)肌肉阻滯癥狀。

5．偶可出現(xiàn)皮疹、瘙癢、紅腫。少數(shù)患者停藥后仍可發(fā)生聽力減退、耳鳴、耳部飽滿感等耳毒性癥狀，應(yīng)引起注意。

注意事項^[3]

1. 肌注給藥后有時發(fā)生口周麻木、眩暈、頭痛、疲乏等輕度反應(yīng)。

2. 過敏反應(yīng)以皮疹、發(fā)熱、嗜酸粒細胞增多為多見，少數(shù)可發(fā)生剝脫性皮炎。有時伴血管神經(jīng)性水腫或紫癜。

3. 過敏性休克也可能發(fā)生。經(jīng)常與鏈霉素接觸的護士、藥師可發(fā)生接觸性皮炎。

4. 最嚴重的毒性反應(yīng)是對第八對腦神經(jīng)的損害，特別是對前庭神經(jīng)的損害，癥狀為眩暈、頭痛、惡心、嘔吐等;耳蝸損害一般發(fā)生較遲，主要癥狀是耳鳴、耳聾。

5. 妊娠婦女使用可導(dǎo)致胎兒第八對顱腦神經(jīng)損傷。

6. 輕度腎功能損傷、再生障礙性貧血、粒細胞減少和二重感染亦偶有所見。

7. 腎功能損傷病人、老年人、新生兒和早產(chǎn)兒應(yīng)按排泄減少的程度降低劑量。

8. 有肝、腎功能損傷的病人應(yīng)小心使用并做血藥濃度監(jiān)測。

藥物相互作用^[4]

1．本品與其他氨基糖苷類合用或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加其產(chǎn)生耳毒性、腎毒性以及神經(jīng)肌肉阻滯作用的可能性。

2．本品與神經(jīng)肌肉阻斷藥合用，可加重神經(jīng)肌肉阻滯作用。本品與卷曲霉素、順鉑、依他尼酸、呋塞米或萬古霉素(或去甲萬古霉素)等合用，或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可能增加耳毒性與腎毒性。

3．本品與頭孢噻吩或頭孢唑林局部或全身合用，可能增加腎毒性。

4．本品與多粘菌素類注射劑合用，或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用。

5．其他腎毒性藥物及耳毒性藥物均不宜與本品合用或先后應(yīng)用，以免加重腎毒性或耳毒性。

制備^[2]

一種發(fā)酵制備鏈霉素的方法，其包括如下步驟：步驟1）稱取原料，步驟2）制備發(fā)酵培養(yǎng) 基，步驟3）發(fā)酵制備鏈霉素。具體地，所述方法包括如下步驟：

步驟1）稱取原料：按照重量百分比取各原料備用：秸稈酶解物7%，馬鈴薯浸出汁5%，豆粕水解物3%，魚骨粉水解液2%，葡萄糖2%，麥麩1%，玉米淀粉1%，磷酸氫二鉀0.1%，硫酸鎂 0.03%，氯化鈉0.03%，其余為水；

步驟2）制備發(fā)酵培養(yǎng)基：將秸稈酶解物，馬鈴薯浸出汁，豆粕水解物，魚骨粉水解液，葡萄糖，麥麩，玉米淀粉，磷酸氫二鉀，硫酸鎂，氯化鈉依次添加到水中，調(diào)pH7.1-7.5，滅菌，冷卻即得；

步驟3）發(fā)酵制備鏈霉素：將灰色鏈霉菌種子培養(yǎng)液接入裝有發(fā)酵培養(yǎng)基的發(fā)酵罐中，32℃發(fā)酵96小時得到發(fā)酵液。

主要參考資料

[1] 農(nóng)業(yè)大詞典

[2] CN201610628334.2.一種發(fā)酵制備鏈霉素的方法

[3] 常用臨床藥物手冊

[4] 注射用硫酸鏈霉素說明書