背景及概述^[1]

1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶是一種有機(jī)中間體，可由1-溴-4-硝基苯和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯為原料通過(guò)三步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1：4-(4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：

將1-溴-4-硝基苯(0.205g，1.012mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.36g，1.164mmol)和碳酸鈉(0.322g，3.04mmol)在1，4-二氧六環(huán)(3.5mL)和水(0.700mL)的混合物中的混懸液用N2脫氣5分鐘。然后向混合物中添加PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.083g，0.101mmol)，并將反應(yīng)混合物用N2脫氣5分鐘，然后在微波反應(yīng)器中于100℃下加熱10分鐘。加熱再重復(fù)五次。冷卻后，將混合物在飽和碳酸氫鈉(25mL)與二氯甲烷(25mL)之間分配。分離各層并用二氯甲烷(3×25mL)萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮至干燥并通過(guò)硅膠色譜(在環(huán)己烷中梯度0％至15％的乙酸乙酯)進(jìn)行純化以得到標(biāo)題化合物(303mg，98％)。LCMS(方法C)：RT＝1.53分鐘，m/z＝304[M]-。

步驟2：4-(4-氨基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯：

向4-(4-硝基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(303.1mg，0.996mmol)在乙醇(3.5mL)中的攪拌溶液中添加氯化錫(II)(944mg，4.98mmol)并將混合物在55℃下加熱3小時(shí)。將混合物在減壓下濃縮至干燥，并將殘余物在4M氫氧化鈉溶液(50mL)與乙酸乙酯(15mL)之間分配。分離水相并用乙酸乙酯萃取(3×15mL)。將合并的乙酸乙酯級(jí)分干燥(無(wú)水硫酸鈉)，過(guò)濾并在減壓下濃縮至干燥以得到標(biāo)題化合物(310mg，100％)。

1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.11(d，2H)，6.52(d，2H)，5.88(brs，1H)，5.08(brs，2H)，3.91-3.96(m，2H)，3.49(t，2H)，2.34-2.39(m，2H)，1.42(s，9H).

LCMS(方法C)：RT＝1.07分鐘，m/z＝275[M+H]+。

步驟3：1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶：

將4-(4-氨基苯基)-5，6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(79mg，0.253mmol)和10％Pd/C(33.7mg，0.032mmol)在乙醇(2mL)中的攪拌混懸液密封，然后置于真空下并用氮?dú)饣靥睢⒃撨^(guò)程在置于真空下并用氫氣(來(lái)自充氣球)回填之前再重復(fù)兩次。將混懸液攪拌5小時(shí)。在真空中除去剩余的氫氣。將混合物通過(guò)過(guò)濾并用乙醇(5mL)洗滌，并將濾液在減壓下濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)快速色譜(在二氯甲烷中0％至10％的甲醇)進(jìn)行純化以得到標(biāo)題化合物(51.3mg，73.3％)。LCMS(方法C)：RT＝0.92分鐘，m/z＝221[M-丁烯]+。

報(bào)道二、

合成化合物18.2.將4-(哌啶-4-基)苯胺鹽酸鹽(950mg，4.47mmol，1.00當(dāng)量)和1,3-二氫-2-苯并呋喃-1,3-二酮(667.2mg，4.50mmol，1.01當(dāng)量)于乙酸(100mL)中的溶液加熱到回流后持續(xù)3小時(shí)。將所得混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀的18.2(1.49g，97％)。

合成化合物18.3.將18.2(1.49g，4.33mmol，1.00當(dāng)量)、4-二甲氨基吡啶(109mg，0.89mmol，0.21當(dāng)量)、三乙胺(1.805g，17.84mmol，4.12當(dāng)量)和二碳酸二-叔丁酯(1.462g，6.70mmol，1.55當(dāng)量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液在氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將所得混合物用H2O洗滌，并且用DCM萃取。將經(jīng)合并的有機(jī)層用1MHCl和鹽水洗滌，并且經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。在真空下濃縮之后，將殘余物通過(guò)在硅膠上用EtOAc/PE(1:30到1:10)進(jìn)行色譜而純化，得到呈白色固體狀的18.3(1.44g，82％)。

合成化合物18.4.在250mL圓底燒瓶中，將18.3(1.433g，3.53mmol，1.00當(dāng)量)和NH2NH2·H2O(1.84g，36.71mmol，10.41當(dāng)量)于80mL乙醇中的溶液在油浴中在50℃下攪拌4小時(shí)。將固體濾出。將濾液在真空下濃縮，并且將殘余物涂覆到具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠柱上，得到呈白色固體狀的所要1-BOC-4-(4-氨基苯基)哌啶(446mg，46％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201910225653.2WEE1抑制劑及其制備和用途

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201210470740.2咪唑酮并喹啉類衍生物、其藥物組合物和用途