背景及概述^[1]

6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽是一種醫(yī)藥中間體，可用于制備Rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑和LXR調(diào)節(jié)劑。

應(yīng)用^[1-2]

應(yīng)用一、

6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的Rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑。

Rho激酶(Rho kinase，ROCK)為最早發(fā)現(xiàn)的Rho蛋白下游靶點(diǎn)之一，是一類相對(duì)分子質(zhì)量為160kDa的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，包括ROCKI和ROCKII兩種亞型；其分子結(jié)構(gòu)包括氨基端的催化結(jié)構(gòu)域、中央的Rho結(jié)合的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域、羧基(pleckstrin-homologydomain，PH)結(jié)構(gòu)域和半胱氨酸富集(cysteine-rich domain，CRD)結(jié)構(gòu)域。研究發(fā)現(xiàn)，ROCK參與多種細(xì)胞功能，如平滑肌收縮、應(yīng)力纖維形成、細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞分化與遷移、細(xì)胞凋亡等，而在多種心腦血管疾病的病理過程中，均發(fā)現(xiàn)ROCK過度表達(dá)的現(xiàn)象。

到目前為止，發(fā)現(xiàn)的ROCK抑制劑均為小分子有機(jī)化合物，主要為異喹啉類、4-氨基吡啶類、吲唑類、酰胺和脲類等。這些小分子抑制劑與Rho激酶催化結(jié)構(gòu)域的ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合而起效。由于蛋白激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)區(qū)域氨基酸序列有高度的同源性，因此上述小分子抑制劑在對(duì)ROCK產(chǎn)生阻斷的作用同時(shí)，也能拮抗PKA，PKG和PKC等蛋白激酶，這就不可避免地造成了一定的不良反應(yīng)。

應(yīng)用二、

6-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的Lxr 反向激動(dòng)劑。

LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白質(zhì)水平的相對(duì)表達(dá)可能在同一物種中的不同組織之間或者在給定組織中在不同物種之間變化。LXR通過例如巨噬細(xì)胞中的ABCA1和ABCG1以及肝臟和腸中的ABCG5和ABCG8等靶基因的轉(zhuǎn)錄控制來控制反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)，即將組織結(jié)合的外周膽固醇動(dòng)員至HDL中并且由此進(jìn)入膽汁和糞便中。這解釋了LXR激動(dòng)劑在飲食LDLR-KO小鼠模型中的抗動(dòng)脈粥樣硬化活性。然而，LXR還控制參與脂肪生成的基因(例如Srebp1c、Scd1、Fasn)的轉(zhuǎn)錄，其解釋了在用LXR激動(dòng)劑長(zhǎng)期治療之后觀察到的肝脂肪變性。

參考文獻(xiàn)

[1] PCT Int. Appl., 2019001572, 03 Jan 2019

[2] From PCT Int. Appl., 2017223514, 28 Dec 2017