背景及概述

噠嗪類化合物為一類重要的芳香雜環(huán)化合物，具有較強的降壓、強心、抗病毒、抗癌、調(diào)節(jié)神經(jīng)等生理活性，近年來廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥中間體、農(nóng)藥等方面，已逐漸成為合成化學(xué)研究的熱門課題。尤其是氨基噠嗪類化合物在醫(yī)藥方面的應(yīng)用，把這一領(lǐng)域的研究推向了一個新的高度，但由于這類化合物大多合成困難，市場價格昂貴，所以限制了其發(fā)展。

目前，有關(guān)6-氯-4-氨基噠嗪的合成尚未見報道。本文以6-氯噠嗪為原料，通過兩步反應(yīng)合成6-氯-4-氨基噠嗪，操作簡便、反應(yīng)條件溫和、步驟短、收率高。

制備

試劑與儀器

6-氯噠嗪(99． 0%)、氫氧化鈉、無水甲醇、無水乙醇等均為分析純;鈀炭(10%);高純氯氣;氨氣;薄層層析(TLC)用 GF254 硅膠板，柱層析用硅膠 H;乙醚、乙酰乙酸乙酯(用前進行無水處理)、乙酸乙酯、石油醚均為工業(yè)品，用前蒸餾處理。CJF-2 型不銹鋼高壓反應(yīng)釜;RE-2000E 旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)儀;DZF6050 真空干燥箱。

合成路線

6-氯噠嗪和氯氣反應(yīng)生成4，6-二氯噠嗪，再用甲醇和氨氣氨化合成6-氯-4-氨基噠嗪[1]。合成路線見下圖。

圖1 6-氯-4-氨基噠嗪合成路線圖

4，6-二氯噠嗪的制備

在 1000 mL 三頸燒瓶中，加入6-氯噠嗪，磁力攪拌下升溫到 100 ℃，待6-氯噠嗪溶解完全后通氯氣，多余的氯氣用氫氧化鈉水溶液吸收。逐漸升溫到 120 ℃保溫，并持續(xù)通入氯氣反應(yīng) 6 小時以上。取樣用薄層層析檢測，展開劑為石油醚 ∶ 乙酸乙酯(4∶ 1)，直到原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入800 mL石油醚中，室溫下靜止結(jié)晶 12 小時，抽濾，40 ℃真空減壓干燥 8 小時，得無色結(jié)晶粉末產(chǎn)品即4，6-二氯噠嗪。

6-氯-4-氨基噠嗪的制備

在高壓反應(yīng)釜中加入4，6-二氯噠嗪，1000 mL無水甲醇，待原料完全溶解后密封反應(yīng)釜并抽真空，然后通入氨氣至飽和，密封反應(yīng)釜逐漸升溫到 80 ℃保溫，并不斷補充氨氣 8 小時以上。取樣薄層層析檢測，展開劑石油醚 ∶ 乙酸乙酯(1∶ 1)，直到原料反應(yīng)完全。將反應(yīng)物倒入1200 mL 蒸餾水中，80 ℃下攪拌2小時，蒸餾掉大部分甲醇后，冷卻至室溫，靜止結(jié)晶12小時。抽濾，固體用無水乙醇 400 mL 加熱溶解后，冰箱內(nèi)靜置結(jié)晶 8 小時。抽濾，晶體 60 ℃真空減壓干燥 8小時，得土黃色結(jié)晶產(chǎn)品即6-氯-4-氨基噠嗪。

結(jié)果與討論

重點討論6-氯-4-氨基噠嗪的制備工藝。

氨化溶劑對產(chǎn)品收率的影響

在使用 36%氨水、甲醇和乙醇 3 種氨化溶劑的不同組合情況下，氨量均過量，4，6-二氯噠嗪在溶劑中 80 ℃下反應(yīng) 8 小時，考察6-氯-4-氨基噠嗪的收率。用甲醇或乙醇作溶劑通氨氣反應(yīng)效果較好，用甲醇作溶劑。反應(yīng)在堿性水溶液中時，4，6-二氯噠嗪的4-位上的氯很容易水解生成6-氯-4-羥基噠嗪，降低收率，所以要選擇無水甲醇作溶劑并通干燥氨氣。而且生成的6-氯-4-羥基噠嗪很難與產(chǎn)物分離，在反應(yīng)過程中應(yīng)盡可能的減少其產(chǎn)生。

反應(yīng)時間對產(chǎn)品收率的影響

4，6-二氯噠嗪在 80 ℃ 氨氣/甲醇溶液中反應(yīng)，考察反應(yīng)時間對產(chǎn)物6-氯-4-氨基噠嗪收率的影響。反應(yīng) 4 小時后開始取樣檢測，隨著反應(yīng)時間延長，原料4，6-二氯噠嗪逐漸減少，產(chǎn)物收率增加，反應(yīng) 8小時收率最高，原料基本反應(yīng)完全。在反應(yīng)過程中一直有副產(chǎn)物4，6-二氨基噠嗪生成，隨時間延長逐漸增多，因此，反應(yīng) 8小時后，隨時間增加，收率逐漸下降。

結(jié)論

以6-氯噠嗪和氯氣為起始原料，得到目標(biāo)產(chǎn)物6-氯-4-氨基噠嗪。較佳的工藝條件為:氨化反應(yīng)時，與4，6-二氯噠嗪反應(yīng)的甲醇和氨氣之間的摩爾比為 1∶ 1，反應(yīng)溫度 80 ℃，反應(yīng)時間以 8 小時為宜。

參考文獻

[1] CN201911357426.1