背景及概述^[1]

6,7-二氫-5H-吡咯[3,4-b]吡啶鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，可由6-(2,4-二甲氧基芐基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶與三氟乙酸反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

在氮?dú)庀略诟稍餆恐屑尤?6-(2,4-二甲氧基芐基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶 (34.9 mmol)。將三氟乙酸 (27 ml) 和三乙基硅烷 (6.0 ml) 添加到反應(yīng)混合物中。攪拌反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在 60 °C 下加熱 5 小時。真空除去揮發(fā)物，得到粘性油。向殘余物中加入 HCl（4 M 在二惡烷中，40 ml），然后加入乙酸乙酯（50 ml）。在室溫下劇烈攪拌反應(yīng)混合物約1小時以提供沉淀。通過過濾分離固體。用乙酸乙酯(25ml)洗滌固體。真空干燥固體。

應(yīng)用^[2-3]

6,7-二氫-5H-吡咯[3,4-b]吡啶鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的Hsp90抑制劑。

熱休克蛋白(Heat shock protein，Hsp)是細(xì)胞在一些應(yīng)激條件，如熱休克、 葡萄糖饑餓或受到病原微生物感染時產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，在正常狀態(tài)的細(xì)胞中 也廣泛存在。Hsp是生物在進(jìn)化中表達(dá)的一組高度保守的蛋白質(zhì)家族，它們作為 分子伴侶參與細(xì)胞對多種刺激(包括冷、熱、缺氧、重金屬離子、及病毒感染 等)的保護(hù)作用。Hsp主要參與細(xì)胞內(nèi)新生肽鏈的折疊及轉(zhuǎn)運(yùn)，以及識別變性蛋 白質(zhì)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、生存的功能。Hsp不僅參與應(yīng)激保護(hù)、信號 傳導(dǎo)、免疫應(yīng)答、發(fā)育分化等重要生理過程，還與許多疾病，例如感染、自身 免疫病、動脈粥樣硬化及腫瘤等的形成有關(guān)。

根據(jù)分子量大小可分為Hsp100、Hsp90、Hsp70、Hsp60和小Hsp五大家族。 Hsp90是細(xì)胞內(nèi)最活躍的分子伴侶之一，廣泛參與細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激素應(yīng)答及 轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程，其主要功能是維持細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)定，提高細(xì)胞對應(yīng)激的耐受性， 增強(qiáng)抗氧化作用，使細(xì)胞維持正常的生理功能。

參考文獻(xiàn)

[1] Tetrahedron Letters, 51(45), 5859-5860; 2010

[2] PCT Int. Appl., 2020227368, 12 Nov 2020