背景及概述

苯并咪唑衍生物是一類具有廣泛生物活性的化合物，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有抗病毒、抗癌、抗寄生蟲、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗組胺、治療白血病、治療消化性潰瘍、治療低血糖和生理紊亂，降血壓等功效，在藥物化學(xué)中具有非常重要的意義。苯并咪唑衍生物可用于模擬天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位研究生物活性，以及環(huán)氧樹脂新型固化劑、催化劑和某些金屬的表面處理劑，還可作為有機(jī)合成反應(yīng)的中間體等。5-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑   英文名稱5-bromo-1-methylbenzimidazole，CAS號(hào)：53484-15-4，分子式：C8H7BrN2，分子量：211.059。

制備

苯并咪唑類化合物的合成方法常見的有：以鄰苯二胺及其衍生物和羧酸及其衍生物為原料，在酸性條件下，首先羧基和一個(gè)氨基反應(yīng)形成酰胺，另一個(gè)氨基再和酰胺分子內(nèi)脫水，經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)，也可以用原酸酯代替羧酸來合成。本文以原甲酸三乙酯及5-溴-2-(甲基氨基)苯胺為起始物料，經(jīng)關(guān)環(huán)反應(yīng)制備目標(biāo)化合物5-溴-1-甲基苯并咪唑。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成

250mL 三頸瓶加 18 g(118. 4 mmol)N-甲基-2-硝基苯胺，加 70mL 無水乙酸使其溶解，恒壓漏斗加 10mL 無水乙酸，再加 20. 9 g(130. 8 mmol) 無水液溴，室溫磁力攪拌下滴加液溴的乙酸溶液(反應(yīng)放熱)，反應(yīng)后期出現(xiàn)大量橙色固體，室溫(25℃)反應(yīng) 4 h，薄層檢測(cè)反應(yīng)幾乎完全(展開劑:二氯甲烷)，抽濾(濾液加適量水沒有固體析出)，固體用80 mL5%碳酸鈉水溶液洗滌一次，再每次用 100 mL水洗滌二次，直到水大約呈中性。固體真空干燥，得到 24. 1 g 橙黃色固體產(chǎn)物。

N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺的合成

(28 mmol)化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺溶于 100mL THF 中，加入到 500 mL 三頸瓶中，在氬氣保護(hù)下，室溫磁力攪拌下加入連二亞硫酸鈉25g ( 142mmol) /水 90 mL 溶液，再加甲醇 10 mL，室溫?cái)嚢璺磻?yīng) 3 h。然后加入乙酸乙酯 100 mL，再加入碳酸氫鈉12 g/水 125mL 溶液，室溫下攪拌 1 h。用乙酸乙酯萃取，除去水層，有機(jī)層用 70 mL 10%碳酸鈉水溶液和 70 mL 飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸出溶劑，得到白色固體 7. 8 g，收率 91%。

5-溴-1-甲基苯并咪唑的合成

100 mL 三頸瓶加 (26 mmol)化合物5-溴-2-(甲基氨基)苯胺和50 mL 二甲苯，所得懸濁液再加原甲酸三乙酯(7. 7 mmol)，加熱回流 7 h。冷卻后抽濾，固體溶于 90 mL 二氯甲烷中，所得二氯甲烷溶液用 50 mL 10%碳酸鉀和 50 mL 飽和食鹽水各洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸出溶劑。濾液濃縮至干，所得固體也溶于二氯甲烷中，用同樣的方法洗滌和干燥回收有機(jī)物。合并有機(jī)物，硅膠柱層析，洗脫劑:石油醚/乙酸乙酯(3 ∶1)，得到5-溴-1-甲基苯并咪唑 6. 5g，收率 87%。

結(jié)果與討論

化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺合成路線的探討

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［1］，化合物N-甲基-2-硝基-4-溴苯胺的合成以 N-甲基-2-硝基苯胺和 NBS 為原料，無水乙酸為溶劑，加熱回流 7 h，然后倒入水中析出固體。試驗(yàn)結(jié)果未得到產(chǎn)物，薄層檢測(cè)沒有反應(yīng)(展開劑:二氯甲烷)。嘗試用滴加液溴的辦法直接溴代，室溫就可以反應(yīng)，反應(yīng)后期出現(xiàn)大量橙色固體，薄層檢測(cè)原料斑點(diǎn)消失。通過抽濾得到固體，用碳酸鈉水溶液洗滌除去固體中存在的溴化氫和少量的溴，再用水洗滌到中性。抽濾得到的濾液再滴加 10mL 液溴的乙酸溶液，室溫?cái)嚢枰欢螘r(shí)間未出現(xiàn)沉淀，加熱到 50℃攪拌一段時(shí)間也未現(xiàn)沉淀，說明濾液中原料已經(jīng)反應(yīng)完全?？紤]到液溴有少量揮發(fā)，所以 N-甲基-2-硝基苯胺和無水液溴的摩爾比為 1. 0∶1. 1，反應(yīng)溫度在 25℃，這樣既可以使得 N-甲基-2-硝基苯胺反應(yīng)比較完全，又防止二溴代產(chǎn)物的生成。

還原劑的選擇和化合物N-甲基-2-氨基-4-溴苯胺還原條件的探討

硝基化合物還原成胺，常用的方法有:金屬加酸還原法，催化氫化法，硫化物還原法。對(duì)于金屬加酸還原法，當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，還原較易，還原溫度較低;當(dāng)芳環(huán)上有推電子基時(shí)，則反應(yīng)溫度要求較高。連二亞硫酸鈉將硝基還原成氨基的同時(shí)，本身氧化成硫酸氫鈉，為了能在較短的時(shí)問內(nèi)獲得較高的轉(zhuǎn)化率，反應(yīng)一段時(shí)間后加入碳酸氫鈉水溶液，中和生成的硫酸氫鈉，從而有利于還原反應(yīng)的進(jìn)行。連二亞硫酸鈉一般高溫易分解還原反應(yīng)通常在室溫條件下進(jìn)行，為了防止連二亞硫酸鈉被空氣氧化，反應(yīng)瓶采用氬氣保護(hù)的辦法。從還原反應(yīng)機(jī)理考慮，連二亞硫酸鈉是一種單電子供體，每分子連二亞硫酸鈉提供 2 個(gè)電子，而 1 個(gè)硝基還原為氨基需接受 6 個(gè)電子，所以采用 3 倍摩爾比的連二亞硫酸鈉正好滿足 1 個(gè)硝基的還原，為了還原反應(yīng)完全，實(shí)驗(yàn)中連二亞硫酸鈉是過量的。連二亞硫酸鈉在很多情況下能專一性還原硝基，不會(huì)影響其他不飽和基團(tuán)硝基苯用連二亞硫酸鈉還原，需釩催化劑存在時(shí)方能進(jìn)行，可見氨鄰位的硝基易受連二亞硫酸鈉還原，是一種特殊性。由于連二亞硫酸鈉價(jià)格特別便宜，對(duì)起始物的結(jié)構(gòu)要求也相對(duì)簡(jiǎn)單，產(chǎn)物容易純化，產(chǎn)率較高，所以采用連二亞硫酸鈉作還原劑。

參考文獻(xiàn)

[1] WO2003/99776 A1, ;