背景及概述

艾樂替尼中間體是合成靶向抗腫瘤藥艾樂替尼的關(guān)鍵原料，是制備新一代ALK抑制劑的重要醫(yī)藥中間體。艾樂替尼作為治療非小細(xì)胞肺癌的特效藥物，其四元雜環(huán)骨架結(jié)構(gòu)完全依托專用中間體搭建，該類中間體結(jié)構(gòu)特異性強(qiáng)、合成精度要求高，是抗腫瘤靶向藥物精細(xì)化工領(lǐng)域的關(guān)鍵原料，對藥品純度與藥效起著決定性作用。

特性

艾樂替尼中間體常溫下為白色固體粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，微溶于水，分子結(jié)構(gòu)含乙基、碘取代苯基與叔碳羧酸基團(tuán)，可高效參與環(huán)化、縮合、取代反應(yīng)，定向構(gòu)建艾樂替尼獨(dú)特的吲哚并四元環(huán)母核。

合成工藝

以2-(4-乙基苯基)-2-甲基丙酸為起始原料，在溫和催化體系下進(jìn)行選擇性碘化反應(yīng)，在苯環(huán)指定位點(diǎn)引入碘原子，得到艾樂替尼中間體粗產(chǎn)物[1]。隨后經(jīng)酸堿調(diào)節(jié)、溶劑萃取、脫色除雜、重結(jié)晶精制等工序，去除副產(chǎn)物與未反應(yīng)原料，最終得到高純度目標(biāo)中間體。改良后的工藝優(yōu)化了反應(yīng)溫度與物料配比，有效規(guī)避過度碘化、位點(diǎn)錯配等副反應(yīng)，大幅提升產(chǎn)物收率與純度。

圖1 艾樂替尼中間體的合成流程圖

應(yīng)用

作為藥物合成的關(guān)鍵砌塊，艾樂替尼中間體通過環(huán)化縮合反應(yīng)搭建藥物母核，經(jīng)多步官能團(tuán)修飾、脫保護(hù)、成鹽精制，最終制備得到高純度艾樂替尼原料藥。艾樂替尼中間體是保障藥物靶向抑制ALK激酶活性的核心基礎(chǔ)，直接決定藥物抑制腫瘤增殖、穿透血腦屏障的核心性能。此外，艾樂替尼中間體也可用于ALK靶向新藥的衍生研發(fā)，為抗腫瘤藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化、新藥篩選提供核心原料支撐。隨著制藥合成工藝持續(xù)迭代，艾樂替尼中間體的制備收率與純度將進(jìn)一步提升，有效降低靶向藥生產(chǎn)成本，在肺癌精準(zhǔn)治療藥物產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域具備重要且持久的應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)

[1]安敏;李博濤;李明智;王偉.艾樂替尼中間體合成的新工藝.[J]化工與醫(yī)藥工程.2018-12-15.