研究背景

艾樂替尼是治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的非小細(xì)胞肺癌藥物，于2015年12月11日經(jīng)美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)上市。與前一代ALK抑制劑克唑替尼相比，艾樂替尼在療效及適應(yīng)證上均表現(xiàn)出較大優(yōu)勢^[1]。艾樂替尼中間體即化合物2-(3-碘-4-乙基苯基)-2-甲基丙酸，其在合成新藥中有著重要的研究價(jià)值，廣闊的市場和良好的發(fā)展前景。

合成方法

關(guān)于艾樂替尼中間體的合成方法有很多選擇，根據(jù)合成條件以及合成規(guī)模等條件差異，可選擇下列任一方法作為參考：

方法一

以對(duì)乙基苯乙酮為起始原料，經(jīng)過水解，酯化，甲基化，碘代化，水解反應(yīng)得到艾樂替尼中間體，總收率14.2%。該方法具有原料廉價(jià)易得，條件溫和，危險(xiǎn)性小，操作簡單等特點(diǎn)^[2]。

方法二

以α-溴代異丁酸，氯化亞砜和乙基苯為原料一鍋法合成中間體1-(4-乙基苯基)-2-甲基-2-溴代-1-丙酮，再經(jīng)1，2-芳基遷移重排，碘代和水解反應(yīng)也可制備得到艾樂替尼中間體。結(jié)果，總收率為75.5%，HPLC純度為99.8%(面積歸一化法)。優(yōu)化后的工藝原料價(jià)廉易得，操作簡便，成本低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)^[3]。

方法三

以廉價(jià)易得的2-甲基-2-苯基丙酸為原料，通過縮合，傅克，還原，水解，碘代等反應(yīng)得艾樂替尼中間體。經(jīng)HPLC測定目標(biāo)產(chǎn)物的純度為99.1%，整個(gè)合成路線中無需使用昂貴金屬催化劑，反應(yīng)條件溫和，易于控制，并且可以以克級(jí)規(guī)模對(duì)中間體進(jìn)行中試生產(chǎn)，總合成收率高達(dá)58%，同樣為艾樂替尼關(guān)鍵中間體的合成提供了一種新的，高效的制備方法^[4]。

有關(guān)研究

間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因可在多種惡性腫瘤中發(fā)生重組，突變和融合，是致癌驅(qū)動(dòng)基因之一。研究艾樂替尼中間體的應(yīng)用價(jià)值，可從其下游產(chǎn)物艾樂替尼入手。該藥物是第二代ALK抑制劑，對(duì)第一代ALK融合基因抑制劑無效或耐藥的非小細(xì)胞癌(NSCLC)患者表現(xiàn)出良好的療效，中位緩解持續(xù)時(shí)間，客觀緩解率，無進(jìn)展生存期均較長。研究發(fā)現(xiàn)，艾樂替尼治療可降低ALK陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，ALK陽性NSCLC患者對(duì)艾樂替尼耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低^[5]。

參考文獻(xiàn)

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