3,4,5-三甲氧基苯乙酸，英文名為3,4,5-Trimethoxyphenylacetic acid，CAS號為951-82-6，其分子式為C11H14O5，分子量為226.23，熔點為117到120度，沸點為360.8±37.0度（一個大氣壓力下），密度為1.2，常溫常壓下外觀為白色液固體粉末。3,4,5-三甲氧基苯乙酸是一種商業(yè)化的有機合成子，在常見的有機溶劑例如二甲基亞砜，N,N-二甲基甲酰胺，氯仿以及醇類溶劑中溶解性一般，并且在水中有一定的溶解度。該化合物是一種常見的醫(yī)藥化學與有機合成中間體。
合成方法
圖1 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成路線
步：
在圓底燒瓶中加入2-(3,4,5-甲氧基苯基)乙酸（1當量）和甲醇（5毫升）。攪拌反應混合物5分鐘。將碳酸銫（0.5當量）緩慢加入溶液中邊加入邊攪拌（通?？梢杂^察到氣泡，酸作用下產生的二氧化碳氣體）。在室溫下（一般指的是20±5℃）攪拌反應混合物1小時，用旋蒸在真空下除去甲醇，將得到的固體（蒸發(fā)干溶劑后）在40℃的真空干燥箱中干燥24小時，再用真空泵抽30分鐘，將殘留的少許溶劑抽走，得到的是相應的銫酸鹽產物。[1]
第二步：
在充滿氬氣的手套箱中， 2-(3,4,5-甲氧基苯基)乙酸 (35.8 毫克) 的銫鹽帶入其中，轉移到反應瓶里，將干燥的二甲基亞砜 (0.5 mL) 加入瓶中，搖晃是產物溶解在二甲基亞砜中。從手套箱中取出反應管，將管連接到二氧化碳系統(tǒng)，用二氧化碳去置換反應瓶中的氬氣，讓二氧化碳充滿反應體系。讓得到的反應混合物在室溫下攪拌 2 分鐘，然后在 150 °C 下加熱反應混合物，反應完成后，在室溫下冷卻反應混合物，用 2M 稀鹽酸 (5 mL) 淬滅反應，同時將相應的銫鹽轉化成目標產物酸，攪拌反應混合物2分鐘。用乙酸乙酯萃取反應混合物(3-5mL，3次)，用硫酸鎂干燥合并的有機層(乙酸乙酯)，過濾合并的有機層除去硫酸鎂固體，在減壓下濃縮合并的有機層，將得到的固體（蒸發(fā)干溶劑后）再用真空泵抽30分鐘，將殘留的少許溶劑抽走，即可得到目標產物3,4,5-三甲氧基苯乙酸。
用途
3,4,5-三甲氧基苯乙酸是一個常見有機合成中間體，其主要的用途是將其羧基進行相應的轉化應用。首先，羧基可以很容易地轉化為羥基，醛基，酯基，酰胺等活性官能團。此外，羧基還可以在一定的條件下進行脫羧反應，得到一個少一個碳原子的甲苯類化合物；同樣地，羧基還可以轉化成少一個碳原子的氰基，得到苯甲腈類化合物。
圖2 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的應用轉化
實驗操作：
將反應物（0.2mmol）和碳化硼氮化物（30mg）在甲醇（6mL）中的溶液慢慢加入裝有攪拌棒的Schlenk管內，用氬氣對Schlenk管進行三次吹掃，通過冷凍-泵送-解凍過程進行三次脫氣，用15W 420nm的LED在40℃下對反應混合物進行24小時的輻照。將混合物轉移到離心機中，分離異質催化劑和溶液。用氫氧化鈉溶液清洗溶液以中和未反應的羧酸，并用二氯甲烷萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機萃取物。在無水硫酸鈉上干燥并減壓濃縮。[2]
圖3 3,4,5-三甲氧基苯乙酸的應用轉化
實驗操作：將 3, 4-二甲氧基苯乙酸 (5.1 mmol, 1.0 equiv.) 和間苯二酚 (5.1 mmol, 1.0 equiv.) 添加到 15 mL 三氟化硼乙醚中。在氮氣保護下，將混合物在 90°C 攪拌 1.5 小時。向反應溶液中加入30mL含3.0g乙酸鈉的冷水，使產物沉淀。過濾混合物并用乙酸乙酯純化固體即可得到目標產物。[3]
參考文獻
[1] Li, Kun et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 26(14), 4191-4200; 2018.
[2] Shi, Jiale et al ACS Catalysis, 11(5), 3040-3047; 2021.
[3] Yao, Hong et al European Journal of Medicinal Chemistry, 167, 485-498; 2019.