背景及概述^[1]

3,5-二氯-2-溴吡啶可用于合成3,5-二氯-2-氰基吡啶。3,5-二氯-2-氰基吡啶是合成脯氨酰羥化酶抑制劑的重要中間體。脯氨酰羥化酶抑制劑是臨床應用于防治周圍血管疾病(PVD)、冠狀動脈疾病(CAD)、心力衰竭、缺血及貧血等。

制備^[1]

原料選擇：2,3,5-三氯吡啶120g，醋酸442.8g，氫溴酸228.1g；

配制氫溴酸的醋酸溶液：將醋酸和氫溴酸配成濃度34％的氫溴酸的醋酸溶液670.9g。

選擇萃取有機溶劑為乙酸乙酯，其中乙酸乙酯360ml，水120ml，加液堿調(diào)節(jié)pH、分層后的水層用多次有機溶劑(或乙酸乙酯或甲苯或環(huán)已烷或石油醚)萃取和有機層用水洗等工藝中，有機溶劑和水的用量為常規(guī)，不作限定，以下具體過程是用乙酸乙酯萃取為例。

反應步驟：1000ml的干燥干凈的四口瓶中，投入2,3,5-三氯吡啶120g、濃度34％氫溴酸的醋酸溶液670.9g，緩慢加熱至80℃(在75-85℃之間均可)，保溫3h，HPLC確認原料含量低于2％，降溫到15～20℃，再保溫0.5小時，過濾，得到固體。

上述得到的固體用乙酸乙酯萃?。杭铀?20ml和乙酸乙酯360ml，加液堿調(diào)節(jié)pH為7.0；分層，水層再用乙酸乙酯120ml萃取，合并有機層，用120ml水洗，分層，有機層用70～80℃的熱水減壓濃縮至干，得到3,5-二氯-2-溴吡啶141.09g，收率94.5％，純度98.5％。

應用^[1]

3,5-二氯-2-溴吡啶合成3,5-二氯-2-氰基吡啶的方法如下：

原料選擇：3,5-二氯-2-溴吡啶35g，氰化亞銅(CuCN)105g，2-甲基咪唑28g，有機溶劑二甲基甲酰胺(DMF)240ml；萃取有機溶劑乙酸乙酯，精制有機溶劑正庚烷200ml。

其中跟蹤反應完全后的萃取有機溶劑(或乙酸乙酯或甲苯或環(huán)已烷或石油醚)萃取和水洗等工序中，有機溶劑用量和水的用量為常規(guī)，不作限定；以下具體過程是用乙酸乙酯萃取為例。

反應步驟：取3,5-二氯-2-溴吡啶35g，CuCN 105g，2-甲基咪唑28g，加入干燥干凈的500ml反應瓶中，加入二甲基甲酰胺240ml，在氮氣保護下加熱至105～110℃反應，跟蹤反應完全后降至室溫，加入乙酸乙酯300ml，攪拌10分鐘后加入200ml水，過濾固體，濾液分離出有機相，濾渣用乙酸乙酯洗兩次(100ml/次)，洗液繼續(xù)萃取水相后分液，合并有機相，200ml水洗一次，60℃水浴減壓蒸干，制得3,5-二氯-2-氰基吡啶粗品固體；

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201810903026.5 3,5-二氯-2-氰基吡啶的合成方法