基本描述

4-氟-2-甲基苯甲酸的CAS號是321-21-1，分子式是C8H7FO2，分子量是154.14，熔點是168-172°C(lit.)，沸點是265.6±20.0°C(Predicted)，密度是1.258±0.06g/cm3，以及酸度系數(shù)(pKa)是3.86±0.25(Predicted)。

圖1 4-氟-2-甲基苯甲酸的結構式。

合成

圖2 4-氟-2-甲基苯甲酸的合成路線[1]。

將4-氟-2-甲基苯甲腈（19.8克，150毫摩爾）、KOH（24.3克，380毫摩爾）和水（300毫升）的混合物加熱回流兩天。然后在冷卻的同時用濃HCl酸化混合物。過濾收集產(chǎn)物，用水洗滌濾餅。固體材料在罩中放置幾天后干燥。得到20.8g（92%）作為固體材料的4-氟-2-甲基苯甲酸。4-氟-2-甲基苯甲酸，產(chǎn)率為20.8g（92%），1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：2.5（s，3H），7.0-7.2（m，2H），7.9（t，1H），12.8（b，1H）。合成路線如圖2所示。

圖3 4-氟-2-甲基苯甲酸的合成路線[2-3]。

方法一：向2-溴-5-氟甲苯（10.0g，52.9mmol）在乙醚（100ml）中的冷卻（-78℃）溶液中滴加正丁基鋰（1.6M己烷溶液，21.2ml，52.9 mmol）。將混合物攪拌5分鐘，并緩慢升溫至0℃。在攪拌的同時向混合物中緩慢加入干冰（100g，2.27mol），并使其升溫至室溫16小時。將混合物調節(jié)至pH=2，并用乙酸乙酯（3x20ml）萃取。濃縮有機相，所得黃色殘余物懸浮于水（100ml）中。用2N NaOH將懸浮液調節(jié)至pH＝12，并用乙醚洗滌。然后用2N HCl將水相酸化至pH=2，并用乙醚（3 x 50 mL）萃取。用水洗滌有機提取物，干燥（MgSO4），減壓濃縮，得到產(chǎn)物。產(chǎn)率為5.0mg，61%，白色固體4-氟-2-甲基苯甲酸。核磁共振氫譜（400MHz，DMSO-d6）δ為2.53（s，3H），7.06-7.17（m，2H），7.87（dd，1H），12.85（s，1H）。合成路線如圖3所示。

 方法二：向裝有回流冷凝器和加料漏斗的燒瓶中加入鎂（2.6g，106mmol）和四氫呋喃（10ml）。加入2-溴-5-氟甲苯（1.0克，5.3毫摩爾）在四氫呋喃（2毫升）和二溴乙烷（0.04毫升）中的溶液。在55°C油浴中輕輕加熱溶液，直到開始劇烈回流。滴加2-溴-5-氟甲苯（9.0g，48mmol）在四氫呋喃（18ml）中的溶液以保持溫和回流。添加完成后，將反應混合物在55°C油浴中加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，并倒入碎干冰（50 mL）中。讓多余的干冰升華。將溶液在乙酸乙酯（100ml）和3%HCl（50ml）之間分配。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。以定量產(chǎn)率得到標題化合物4-氟-2-甲基苯甲酸（8.3g）。Rf=0.34（硅膠，5%異丙醇/二氯甲烷）。合成路線如圖3所示。

應用

4-氟-2-甲基苯甲酸用于醫(yī)藥、染料載體、增塑劑、香料和食品防腐劑等的生產(chǎn)，也用于醇酸樹脂涂料的性能改進[4-5]。另外，4-氟-2-甲基苯甲酸是重要的精細化工中間體，由于其分子結構中活性位點較多，可廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、生物工程、聚酯化合物等的合成[6-8]。我國從20世紀80年代開始研究開發(fā)4-氟-2-甲基苯甲酸，除農(nóng)藥領域有所應用外，醫(yī)藥等其他領域均處于起步階段，且生產(chǎn)規(guī)模較小，產(chǎn)能低。隨著精細化工產(chǎn)業(yè)的日益發(fā)展，4-氟-2-甲基苯甲酸作為新型產(chǎn)品，應用范圍不斷擴大，需求量逐年增長，市場缺口越來越大。因此，開發(fā)并優(yōu)化4-氟-2-甲基苯甲酸的合成工藝，提高產(chǎn)能具有重要意義。4-氟-2-甲基苯甲酸還可用于合成具有三腳架構型的多吡啶類化合物以及高度支化聚合物等，在特殊功能材料等領域有良好的應用前景[9]。具有三腳架構型的多吡啶類化合物通過氮的配位鍵、氫鍵、芳環(huán)與金屬離子配位構建出結構新穎的配合物。此外，該類化合物的側鏈可自由翻轉形成大小合適的空腔，能夠與不同的客體結合，從而可以制備出具有特殊性能的功能材料。

參考文獻

[1] S.e. Ammann, G.j. Brizgys, J.s. Cassidy, E. Chin, C. Chou, J.j. Cottell, M. Graupe, C.-i. Hung, K. Kolahdouzan, S.d. Schroeder, N.d. Shapiro, D.g. Shore, S.m. Szewczyk, J.g. Taylor, R. Thomas-tran, N.e. Wright, Z.-y. Yang, S.m. Zipfel, Preparation of substituted benzimidazole derivatives as GLP-1r modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2021, p. 832pp.

[2] M.A. Elhemely, A.A. Belgath, S. El-Sayed, K.K. Burusco, M. Kadirvel, A. Tirella, K. Finegan, R.A. Bryce, I.J. Stratford, S. Freeman, SAR of Novel 3-Arylisoquinolinones: meta-Substitution on the Aryl Ring Dramatically Enhances Antiproliferative Activity through Binding to Microtubules, J. Med. Chem. 65(6) (2022) 4783-4797.

[3] Y. Enomoto, D. Shikama, H. Kondo, K. Toyabe, Y. Muramatsu, T. Matsuda, A. Takanesawa, S. Abe, S. Mukawa, Preparation of 3-(pyrazol-1-yl)benzoic acid amide derivatives and pest control agents containing them, Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Japan . 2021, p. 241pp.

[4] Q. He, N. Chatani, Palladium-Catalyzed Site-Selective [3+2] Annulation via Benzylic and meta C-H Bond Activation, Angew. Chem., Int. Ed. 60(10) (2021) 5189-5192.

[5] D. Liu, P. Zhao, J. Liu, L. Zhuang, F. Zhang, X. Zhang, C. Song, S. Liu, J. Li, Preparation of substituted imidazolidine-2,4-diones as ADAMTS inhibitors, Eternity Bioscience Inc., USA . 2021, p. 224pp.

[6] J. Liu, M.B. Plewe, M.R. Lee, X. Han, L. Chen, C. Zhang, J. Wang, Preparation of hetero-bifunctional compounds as protein degraders, Cullgen Shanghai , Inc., Peop. Rep. China . 2021, p. 498pp.

[7] G. Luo, J. Chen, C.D. Dzierba, D.B. Frennesson, J. Guo, A.C. Hart, X. Hu, M.C. Mertzman, M.R. Patton, J. Shi, S.H. Spergel, B.L. Venables, Y.-J. Wu, Z. Xiao, M.G. Yang, Preparation of triazolopyridinyl compounds as kinase inhibitors for the treatment of diseases, Bristol-Myers Squibb Company, USA . 2022, p. 171pp.

[8] H.P. Shunatona, G.P. Shearn-Nance, S.A. Mitchell, J. Buell, Bifunctional degraders of hematopoietic progenitor kinase and therapeutic uses thereof, Nurix Therapeutics, Inc., USA; Gilead Sciences, Inc. . 2021, p. 266pp.

[9] K. Tanaka, S. Sakurai, Y. Enomoto, K. Toriyabe, H. Arai, Y. Nakane, T. Matsuda, A. Takanezawa, S. Koike, S. Kitahara, S. Mukawa, Preparation of 3-alkoxybenzoic acid amide derivatives as active ingredients of pest control agents, Kumiai Chemical Industry Co., Ltd., Japan . 2021, p. 1505pp.