背景及概述

4-氟-2-甲基苯甲酸，是兼具甲基、氟原子、羧基三官能團(tuán)的含氟芳香羧酸，為醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域核心精細(xì)中間體，分子內(nèi)氟的吸電子效應(yīng)與甲基給電子效應(yīng)形成獨(dú)特電子分布，可衍生大量活性有機(jī)分子。

特性

4-氟-2-甲基苯甲酸常溫下為白色至類白色結(jié)晶粉末，酸性強(qiáng)于普通甲苯甲酸，幾乎不溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，可溶于熱稀堿水生成羧酸鹽?；瘜W(xué)穩(wěn)定性良好，常溫避光密封儲(chǔ)存無分解；苯環(huán)4位氟易發(fā)生芳香親核取代，2位甲基可氧化、鹵代，羧基能酯化、酰氯化、酰胺化，多活性位點(diǎn)適配各類有機(jī)衍生反應(yīng)，粉塵具有輕微刺激性，操作需通風(fēng)防護(hù)。

制備工藝

以4-氟-2-甲基苯甲腈與氫氧化鉀水溶液回流24–48h，氰基完全水解為羧酸鹽，冷卻后濃鹽酸酸化析出粗品，水洗、乙醇重結(jié)晶提純4-氟-2-甲基苯甲酸，收率可達(dá)92%。工藝操作簡(jiǎn)單、副產(chǎn)物少、提純便捷，適合批量生產(chǎn)，是行業(yè)主流路線。

參考文獻(xiàn)[1]報(bào)道，以2-溴-5-氟甲苯為原料，低溫-78℃經(jīng)正丁基鋰金屬化生成芳基鋰，通入干二氧化碳淬滅引入羧基，酸化后得到4-氟-2-甲基苯甲酸產(chǎn)物。反應(yīng)選擇性高，無異構(gòu)體雜質(zhì)，但需無水無氧低溫設(shè)備，成本偏高，僅用于小批量高純?cè)噭┲苽洹?/p>

圖1 4-氟-2-甲基苯甲酸的合成反應(yīng)式

應(yīng)用

4-氟-2-甲基苯甲酸是非甾體抗炎藥洛索洛芬關(guān)鍵合成砌塊，通過羧基?；⒎影啡〈鷺?gòu)建藥物活性母核，市場(chǎng)需求量穩(wěn)定；同時(shí)用于抗腫瘤復(fù)方藥TAS-102、中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、激酶抑制劑研發(fā)，氟原子可提升藥物脂溶性、延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期、增強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合力，廣泛用于創(chuàng)新藥片段庫構(gòu)建。羧基可轉(zhuǎn)化為酰氯、酰胺、酯，衍生口服、注射類小分子原料藥。

4-氟-2-甲基苯甲酸用于合成選擇性除草劑、殺菌劑，修飾氟取代苯環(huán)結(jié)構(gòu)提升藥劑耐雨水沖刷、降低作物藥害；氟原子可阻礙害蟲體內(nèi)代謝酶分解，提升殺蟲抑菌活性，適配果蔬、大田作物保護(hù)制劑開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

[1]US6342504 B1, ;Page column 118 ;