4-甲氧基乙酰乙酸甲酯是一種重要的醫(yī)藥中間體，目前該化合物主要用于新型抗艾滋病藥物Dolutegravir的合成，Dolutegravir是GSK公司于2013年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上 市的抗艾滋病的整合酶抑制劑，商品名為T(mén)ivicay。Dolutegravir作為FDA優(yōu)先審評(píng)藥物， 是GSK公司2013年上市的第4個(gè)新藥，預(yù)計(jì)2020年銷(xiāo)售額將達(dá)16. 2億美元。

與現(xiàn)有的 HIV整合酶抑制劑雷特格韋（raltegravir)、埃替格韋（slvitegravir)相比，該藥物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸甲醋作為合成Dolutegravir的起始原料，它品質(zhì)的好壞以及價(jià)格的高低對(duì)于進(jìn)一步合成Dolutegravir有著很大的影響。因此，對(duì)4-甲氧基乙酰乙酸甲醋合成的研宄具有一定意義。

制備方法

目前，有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成路線有以下兩種： 1、公開(kāi)號(hào)為US4564696A的專(zhuān)利公開(kāi)了一種以4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇作為原料，乙腈作為溶劑，在甲醇鈉的作用下反應(yīng)制得，4-氯乙酰乙酸甲酯與甲醇鈉的摩爾比為1:2.2。該工藝文獻(xiàn)報(bào)道收率達(dá)到91.7%，但是該合成路線需要在較高的溫度下進(jìn)行（70°C)，而且最后需要在90°C條件下減壓蒸餾蒸出產(chǎn)品，反應(yīng)過(guò)程比較難控制，操作較為復(fù)雜。

一種4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制備方法，其特征在于包括以下步驟：在反應(yīng)釜中加入溶劑四氫呋喃并通入惰性氣體，設(shè)置反應(yīng)釜的釜內(nèi)溫度為15-25°C，于攪拌狀態(tài)下加入工 業(yè)氫化鈉和金屬堿性化合物，再加入溶劑四氫呋喃，于20°C以下滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反應(yīng)4-6h，然后升溫至20-25°C繼續(xù)反應(yīng)4-15h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完畢，降低體系溫度至6-10°C，加入摩爾濃度為2mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)體系pH=5-7,靜置分層，分液后上層濃縮旋干除去溶劑四氫呋喃，然后通過(guò)刮膜式分子蒸餾得到無(wú)色產(chǎn)品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中刮膜式分子蒸餾的參數(shù)設(shè)定為溫度40-50°C、真空度25-35Pa，4-氯乙酰乙酸甲酯、氫化鈉和金屬堿性化合物的摩爾比為1:1-1. 5:1-1. 5,金屬堿性化合物為甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、硼氫化鉀或硼氫化鈉。