背景及概述
2-氨基-4-羥基吡啶是一種用途廣泛的有機中間體。 目前它作為托洛塞米一種治療心血管疾病的藥物的合成中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域日益重要，受到了進一步的關(guān)注。 但是到目前為止，關(guān)于 2-氨基-4-羥基吡啶合成方面的相關(guān)資料仍然比較少見，而且主要是早期的文獻資料。
制備
2-氨基-4-羥基吡啶的合成方法可以分為兩類，一類是以吡啶為原料，先合成雙吡啶鹽酸鹽，然后進一步轉(zhuǎn)化為 2-氨基-4-羥基吡啶，它們所涉及到的合成過程往往操作冗長、復雜，持續(xù)周期長，甚至可達 4～ 5 d，而且文獻報道的收率較低，總收率僅能達到 50%[1] ;另一類則是以 2-氨基-4-氯吡啶為原料，堿性條件下轉(zhuǎn)化，再經(jīng)過酸化后得到2-氨基-4-羥基吡啶，但是 2-氨基-4-氯吡啶是從 2，4-二氨基吡啶經(jīng)過重氮化，再在濃鹽酸中分解得到，顯而易見，重氮鹽在分解時，由于水的存在不可避免地有羥基取代物生成，所以也會嚴重影響 2-氨基-4-氯吡啶的收率。 本文以 2，4-二氨基吡啶為原料，通過重氮化，水解的方法合成 2-氨基-4-羥基吡啶是一條成功的路徑。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 2-氨基-4-羥基吡啶的合成反應(yīng)式
實驗操作：
重氮鹽的制備與水解
稱取 141 g( 1. 5 mol) 2，4-二氨基吡啶，溶于配好的15% (質(zhì)量分數(shù) )的稀硫酸溶液， 2，4-二氨基吡啶與硫酸的摩爾比為 1∶ 2. 5或略高。然后將 114 g亞硝酸鈉溶于 300 m L水中，再將此亞硝酸鈉溶液在攪拌條件下慢慢滴加到氨基吡啶的酸溶液中，控制反應(yīng)溫度為 30～ 50°C，反應(yīng)終點采用淀粉碘化鉀試紙檢驗，當反應(yīng)液使淀粉碘化鉀變藍并且顏色不再褪去時，停止滴定，如果亞硝酸鈉量不足則繼續(xù)添加，直至反應(yīng)到達終點。 然后使反應(yīng)液在 50°C下繼續(xù)攪拌，直到反應(yīng)液中不再有氣泡生成，表明水解過程結(jié)束。
中和過程
用固體堿 NaOH中和上述獲得的重氮液至顯較強堿性，在 60°C下攪拌 40 min，然后用 25% (質(zhì)量分數(shù) )的鹽酸酸化到 pH= 7. 5，攪拌 20 min后，改為滴加有機酸，并強烈攪拌，保持反應(yīng)液的 pH值為5. 5左右不變化為止。
產(chǎn)物的后處理及檢驗
將調(diào)好 pH值的溶液脫除溶劑后，轉(zhuǎn)移到自行設(shè)計的連續(xù)逆流萃取裝置中，選用合適溶劑萃取出產(chǎn)物 2-氨基-4-羥基吡啶，該裝置的基本結(jié)構(gòu)及主要尺寸。從逆流萃取塔中萃取了 2-氨基-4-羥基吡啶的溶液，自動進入蒸發(fā)器，萃取劑被蒸發(fā)并冷凝后，成為新萃取劑重新回到萃取塔底部，再經(jīng)過逆流接觸后，并經(jīng)過澄清段，回到蒸餾釜中。該萃取過程傳質(zhì)效率高，溶劑反復使用，損失少，污染小，連續(xù)化過程生產(chǎn)效率大幅度提高。 該技術(shù)已經(jīng)過中試生產(chǎn)使用，效果非常滿意。對于以上的合成量，用 1000 mL萃取劑異丙醇連續(xù)萃取 1 h。用 FeCl 3 溶液檢驗濾得萃余物中的 2-氨基-4-羥基吡啶時，已經(jīng)檢測不到 2-氨基-4-羥基吡啶的殘留 (對比試驗表明如果有微量的 2-氨基-4-羥基吡啶殘存，就能明顯使 FeCl 3 溶液變?yōu)槌燃t色 )。放出萃取液并減壓濃縮回收萃取劑 (濃縮到原體積的 1/5)， 0°C下結(jié)晶， 得到產(chǎn)物 2-氨基-4-羥基吡啶。 烘干，所得的產(chǎn)物 132 g，收率 92. 4%。如果采用間歇操作的萃取方式，采用以上同樣的萃取劑，分 4次萃取，所得的產(chǎn)品收率約 80% 。
結(jié)論
( 1) 合成 2-氨基-4-羥基吡啶時 ,重氮化劑亞硝酸鈉與原料的用量摩爾比為 ( 1. 1～ 1. 2)∶ 1;硫酸濃度為 10% ～ 20% ,硫酸與 2，4-二氨基吡啶的摩爾比為 2. 5∶ 1。
( 2) 重氮化過程中 ,以 30～ 50°C為宜。
( 3) 采用連續(xù)逆流萃取工藝 ,生產(chǎn)效率和產(chǎn)品收率高、溶劑損失少 ,污染小。
( 4) 采用 2，4-二氨基吡啶重氮化、水解法合成 2-氨基-4-羥基吡啶 ,反應(yīng)條件溫和 ,收率可達到 93%左右 ,產(chǎn)品品質(zhì)好。 是一條合成 2-氨基-4-羥基吡啶的理想途徑。
參考文獻
[1]Journal of Medicinal Chemistry，， vol. 52， # 19 p. 5793 - 5802