背景及概述

2-三氟甲基-4-羥基吡啶是一種用途廣泛的有機(jī)中間體。 目前它作為托洛塞米的合成中間體，在醫(yī)藥領(lǐng)域日益重要 ,受到了進(jìn)一步的關(guān)注。托洛塞米是一種治療心血管疾病的藥物，在臨床上有廣泛的應(yīng)用。故對(duì)2-三氟甲基-4-羥基吡啶的合成工藝值得深入研究。

制備

目前為止 ,關(guān)于 2-三氟甲基-4-羥基吡啶合成方面的相關(guān)資料仍然比較少見(jiàn) ,而且主要是早期的文獻(xiàn)資料。這些相關(guān)的合成方法可以分為兩類(lèi) ,一類(lèi)是以吡啶為原料 ,先合成雙吡啶鹽酸鹽 ,然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為 2-三氟甲基-4-羥基吡啶 ,它們所涉及到的合成過(guò)程往往操作冗長(zhǎng)、復(fù)雜 ,持續(xù)周期長(zhǎng) ,甚至可達(dá) 4～ 5 d,而且文獻(xiàn)報(bào)道的收率較低 ,總收率僅能達(dá)到 50%[1] ;另一類(lèi)則是以2-三氟甲基-4-氯吡啶為原料 ,堿性條件下轉(zhuǎn)化 ,再經(jīng)過(guò)酸化后得到2-三氟甲基-4-羥基吡啶 ,但是2-三氟甲基-4-氯吡啶是從2-三氟甲基-4-氨基吡啶經(jīng)過(guò)重氮化 ,再在濃鹽酸中分解得到 ,顯而易見(jiàn) ,重氮鹽在分解時(shí) ,由于水的存在不可避免地有羥基取代物生成 ,所以也會(huì)嚴(yán)重影響 2-三氟甲基-4-氯吡啶的收率。 相反先得到 2-三氟甲基-4-羥基吡啶 ,再轉(zhuǎn)化為 2-三氟甲基-4-鹵代吡啶的合成路線(xiàn)更經(jīng)濟(jì)。 因此 ,找到一種簡(jiǎn)易、高效的合成 2-三氟甲基-4-羥基吡啶的方法具有重要的意義。

吡啶環(huán)中的 N原子對(duì)芳環(huán)的影響類(lèi)似于硝基的吸電子效應(yīng) ,有利于2-三氟甲基-4-氨基吡啶形成較穩(wěn)定的重氮鹽。 實(shí)驗(yàn)研究表明 ,以2-三氟甲基-4-氨基吡啶為原料 ,通過(guò)重氮化 ,水解的方法合成2-三氟甲基-4-羥基吡啶是一條成功的路徑。本法得到了較合適的反應(yīng)和分離條件。 結(jié)果表明該路線(xiàn)是具有實(shí)際意義的生產(chǎn)2-三氟甲基-4-羥基吡啶的方法。其合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 2-三氟甲基-4-羥基吡啶的合成反應(yīng)式

實(shí)驗(yàn)操作：

重氮鹽的制備與水解

稱(chēng)取 141 g( 1. 5 mol) 2-三氟甲基-4-氨基吡啶 ,溶于配好的15% (質(zhì)量分?jǐn)?shù) )的稀硫酸溶液 , 2-三氟甲基-4-氨基吡啶與硫酸的摩爾比為 1∶ 2. 5或略高。然后將 114 g亞硝酸鈉溶于 300 m L水中 ,再將此亞硝酸鈉溶液在攪拌條件下慢慢滴加到氨基吡啶的酸溶液中 ,控制反應(yīng)溫度為 30～ 50°C,反應(yīng)終點(diǎn)采用淀粉碘化鉀試紙檢驗(yàn) ,當(dāng)反應(yīng)液使淀粉碘化鉀變藍(lán)并且顏色不再褪去時(shí) ,停止滴定 ,如果亞硝酸鈉量不足則繼續(xù)添加 ,直至反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)。 然后使反應(yīng)液在 50°C下繼續(xù)攪拌 ,直到反應(yīng)液中不再有氣泡生成 ,表明水解過(guò)程結(jié)束。

中和過(guò)程

用固體堿 NaOH中和上述獲得的重氮液至顯較強(qiáng)堿性 ,在 60°C下攪拌 40 min,然后用 25% (質(zhì)量分?jǐn)?shù) )的鹽酸酸化到 pH= 7. 5,攪拌 20 min后 ,改為滴加有機(jī)酸 ,并強(qiáng)烈攪拌 ,保持反應(yīng)液的 pH值為5. 5左右不變化為止。

產(chǎn)物的后處理及檢驗(yàn)

將調(diào)好 pH值的溶液脫除溶劑后 ,轉(zhuǎn)移到自行設(shè)計(jì)的連續(xù)逆流萃取裝置中 ,選用合適溶劑萃取出產(chǎn)物 2-三氟甲基-4-羥基吡啶 ,從逆流萃取塔中萃取了 2-三氟甲基-4-羥基吡啶的溶液 ,自動(dòng)進(jìn)入蒸發(fā)器 ,萃取劑被蒸發(fā)并冷凝后 ,成為新萃取劑重新回到萃取塔底部 ,再經(jīng)過(guò)逆流接觸后 ,并經(jīng)過(guò)澄清段 ,回到蒸餾釜中。該萃取過(guò)程傳質(zhì)效率高 ,溶劑反復(fù)使用 ,損失少 ,污染小 ,連續(xù)化過(guò)程生產(chǎn)效率大幅度提高。 該技術(shù)已經(jīng)過(guò)中試生產(chǎn)使用 ,效果非常滿(mǎn)意。對(duì)于以上的合成量 ,用 1000 mL萃取劑異丙醇連續(xù)萃取 1 h。用 FeCl3 溶液檢驗(yàn)濾得萃余物中的 2-三氟甲基-4-羥基吡啶時(shí) ,已經(jīng)檢測(cè)不到 2-三氟甲基-4-羥基吡啶的殘留 (對(duì)比試驗(yàn)表明如果有微量的 2-三氟甲基-4-羥基吡啶殘存 ,就能明顯使 FeCl3 溶液變?yōu)槌燃t色 )。放出萃取液并減壓濃縮回收萃取劑 (濃縮到原體積的 1/5) , 0°C下結(jié)晶 , 得到產(chǎn)物 2-三氟甲基-4-羥基吡啶。 烘干 ,所得的產(chǎn)物 132 g,收率 92. 4%。如果采用間歇操作的萃取方式 ,采用以上同樣的萃取劑 ,分 4次萃取 ,所得的產(chǎn)品收率約 80% 。

討論

重氮化反應(yīng)所用的硫酸量控制在 2∶ 1(與 2-三氟甲基-4-氨基吡啶摩爾比 )或者略高 ,其中 1 mol在反應(yīng)過(guò)程中與 2-三氟甲基-4-氨基吡啶成鹽 ,另外 1 mol是為了保證重氮化反應(yīng)在足夠的酸度條件下進(jìn)行。硫酸的濃度以 10% ～ 20%為佳 ,較稀的硫酸有利于重氮反應(yīng)的進(jìn)行 ,硫酸濃度過(guò)高會(huì)造成反應(yīng)過(guò)程中生成的亞硝酸迅速分解 ,在空氣中形成紅棕色的 NO 2 氣體 ,使得亞硝酸鈉的用量增加。

與其它重氮化反應(yīng)要求低溫的條件有所不同 ,本反應(yīng)溫度控制在 30～ 50°C對(duì)反應(yīng)比較有利 ,反應(yīng)物之一亞硝酸鈉能夠得到更有效的利用 ,而且重氮反應(yīng)本身放出的熱量基本可以將體系維持在此反應(yīng)溫度。

結(jié)論

(1) 合成 2-三氟甲基-4-羥基吡啶時(shí) ,重氮化劑亞硝酸鈉與原料 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的用量摩爾比為 ( 1. 1～ 1. 2)∶ 1;硫酸濃度為 10% ～ 20% ,硫酸與 2-三氟甲基-4-氨基吡啶的摩爾比為 2. 5∶ 1。

(2) 重氮化過(guò)程中 ,以 30～ 50°C為宜。

(3) 采用連續(xù)逆流萃取工藝 ,生產(chǎn)效率和產(chǎn)品收率高、溶劑損失少 ,污染小。

(4) 采用 2-三氟甲基-4-氨基吡啶重氮化、水解法合成 2-三氟甲基-4-羥基吡啶 ,反應(yīng)條件溫和 ,收率可達(dá)到 93%左右 ,產(chǎn)品品質(zhì)好。 是一條合成 2-三氟甲基-4-羥基吡啶的理想途徑。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2011/50284 A1, ;