簡介

3-氨基-4-碘吡啶是眾多吡啶衍生物中比較知名的中間體。因其具有良好的生物活性，常被用于合成醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要原料或中間體，在吡啶類藥物的合成上發(fā)揮著重要作用。因此，3-氨基-4-碘吡啶在藥物合成中的應(yīng)用將具有重要的參考價(jià)值和實(shí)際意義[1]。其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 3-氨基-4-碘吡啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 3-氨基-4-碘吡啶的合成路線[2]。

步驟1：將2,2-二甲基-N-吡啶-3-基丙酰胺緩慢添加到吡啶-3-ylamine（20 g，212.49 mmol，CAS RN 462-08-8）的溶液中，該溶液為THF:Et2O（175 mL；2.5:1 v/v）的混合物，在0°C下緩慢添加新戊酰氯（26 mL，212.5 mmol，CAS RN 3282-30-2）的溶液，在THF（50 mL）和Et3N（44 mL，318.7 mmol）中，并在該溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾反應(yīng)混合物并真空蒸發(fā)濾液。用正己烷洗滌粗濾餅，得到標(biāo)題化合物。無色結(jié)晶固體（32g，85%）。質(zhì)譜（ESI）：m/z=179.4[m+H]+。

步驟2：在25°C下，將N-（4-碘代吡啶-3-基）-2,2-二甲基丙酰胺添加到THF（50 mL）中的2,2-dimethyl-N-pyridin-3-基丙酰胺（7 g，39.32 mmol）溶液中TMEDA（20 mL，CAS RN 110-18-9）。將混合物冷卻至-70°C，在氬氣氛下30分鐘內(nèi)添加正丁基鋰（66 mL，1.6M正己烷溶液，CAS RN 109-72-8）。將反應(yīng)混合物在-15°C下攪拌1小時(shí)，然后在0°C下再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物再冷卻至-70℃，然后在1小時(shí)內(nèi)緩慢加入碘（29.2 g，115.1 mmoL）在THF（120 mL）中的溶液，并使所得混合物在25℃下攪拌16小時(shí)。將水和飽和Na2S2O3水溶液加入混合物中，然后用EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到粗殘留物，用硅膠柱色譜法（40%EtOAc在正己烷中）純化，得到標(biāo)題化合物。淡黃色固體（800 mg，37%）。質(zhì)譜（ESI）：m/z=305.4[m+H]+。

步驟3：將N-（4-碘代吡啶-3-基）-2,2-二甲基丙酰胺（6 g，19.73 mmol）在3M HCl水溶液（50 mL）中的溶液加熱至100℃18小時(shí)。反應(yīng)完成后，用EtOAc洗滌反應(yīng)物質(zhì)。在冷卻下，使用固體Na2CO3將水層的pH調(diào)節(jié)至pH 9，并用EtOAc萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到4-碘代吡啶-3-基胺，該胺用于下一步，無需進(jìn)一步純化。棕色粘性固體3-氨基-4-碘吡啶（3.2克:，73%）。合成路線如圖2所示。

圖3 3-氨基-4-碘吡啶的合成路線[3]。

1升三頸圓底燒瓶配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮?dú)馊肟诤透稍锕?，并置于加熱套中。向燒瓶中加入N-（4-碘代（3-吡啶基））-2，2-二甲基丙酰胺（43，45克）和25%硫酸（270毫升）。原料在25%硫酸中的溶解度很高，形成淡黃色透明溶液。將反應(yīng)混合物加熱至80°C 8小時(shí)。將反應(yīng)混合物在80°C下連續(xù)攪拌，直到認(rèn)為完全。然后加入另外的乙酸乙酯（200mL），將反應(yīng)物攪拌10分鐘，并使各層分離。收集有機(jī)層，用乙酸乙酯（2×50mL）萃取水層。用MgSO4和木炭干燥合并的有機(jī)層，用玻璃纖維濾紙過濾，濃縮至干。殘留物用MTBE（50mL）稀釋，過濾固體，用MTBE（10mL）漂洗。將產(chǎn)物空氣干燥2小時(shí)，然后在室溫下在高真空下干燥至恒重。4-氯-3-吡啶胺（44，批號(hào)1358-86-1）為灰白色固體，合成產(chǎn)率為24g（75%）。使用HPLG（PLX-LG3，220）鑒定化合物為3-氨基-4-碘吡啶，其純度為100%。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

3-氨基-4-碘吡啶是重要的工業(yè)原料，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等行業(yè)。由于吡啶環(huán)具有生物活性，在合成藥物方面具有其他基團(tuán)或官能團(tuán)不可替代的作用，因此在醫(yī)藥研究中是一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域[4-5]。在醫(yī)藥領(lǐng)域，3-氨基-4-碘吡啶的衍生物是合成治療十二指腸潰瘍藥泮托拉唑鈉的重要中間體[6]。在染料領(lǐng)域，3-氨基-4-碘吡啶主要是作為合成偶氮化合物的偶合劑，4-硝基-2-氨基-1-羥基苯與2-氨基-3-羥基吡啶反應(yīng)生成吡啶酮類染料[7]。綜上所述，3-氨基-4-碘吡啶是重要的工業(yè)原料和醫(yī)藥中間體，其衍生物已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1] D.J. Foley, S. Zinken, D. Corkery, L. Laraia, A. Pahl, Y.-W. Wu, H. Waldmann, Phenotyping Reveals Targets of a Pseudo-Natural-Product Autophagy Inhibitor, Angew. Chem., Int. Ed. 59(30) (2020) 12470-12476.

[2] Y. Makida, M. Saita, T. Kuramoto, K. Ishizuka, R. Kuwano, Asymmetric Hydrogenation of Azaindoles: Chemo- and Enantioselective Reduction of Fused Aromatic Ring Systems Consisting of Two Heteroarenes, Angew. Chem., Int. Ed. 55(39) (2016) 11859-11862.

[3] I.M. McDonald, A. Ng, J. Cutrone, R. Mate, R.E. Olson, Novel tricyclic diamines 1. Synthesis of 1,4-diazaisotwistane and 1,4-diazahomoisotwistane as constrained 3-aminoquinuclidine isosteres, Tetrahedron Lett. 59(8) (2018) 747-750.

[4] L.-l. Meng, H.-t. Cheng, D.-x. Xue, Q. Wang, J.-f. Bai, Synthesis and selective CO2 adsorption of a rtl-MOF based upon 5-(3-amino-pyridin-4-yl) -isophthalic acid and [Cu2(COO)4]-paddlewheel unit, Wuji Huaxue Xuebao 36(6) (2020) 1098-1104.

[5] T.T. Schempp, B.E. Daniels, S.T. Staben, C.E. Stivala, A General Strategy for the Construction of Functionalized Azaindolines via Domino Palladium-Catalyzed Heck Cyclization/Suzuki Coupling, Org. Lett. 19(13) (2017) 3616-3619.

[6] G. Szoke, A. Takacs, Z. Berente, A. Petz, L. Kollar, Synthesis of amino-substituted pyridylglyoxylamides via palladium-catalyzed aminocarbonylation, Tetrahedron 72(22) (2016) 3063-3067.

[7] Y. Wang, B.J. Peiffer, Q. Su, J.O. Liu, One-step Heck Reaction Generates Nonimmunosuppressive FK506 Analogs for Pharmacological BMP Activation, ACS Med. Chem. Lett. 10(9) (2019) 1279-1283.