簡(jiǎn)介

已有研究表明，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中，(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織無(wú)細(xì)胞毒性且不會(huì)引起炎癥反應(yīng)[1]。此外，通過(guò)調(diào)控?fù)诫s陰離子和聚合物的氧化態(tài)，(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷對(duì)蛋白質(zhì)吸附和構(gòu)象產(chǎn)生影響，從而影響細(xì)胞形態(tài)和增殖。而且研究表明采用(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷與親水性丙烯酸酯基水凝膠形成導(dǎo)電水凝膠可用于植入式生物傳感器裝置[2]。該導(dǎo)電水凝膠用作檢測(cè)乳酸濃度的電化學(xué)傳感器、檢測(cè)和定量分析代謝物和生物標(biāo)記物，對(duì)于護(hù)理醫(yī)學(xué)、外科和重癥監(jiān)護(hù)室等有重要的研究意義[3]。

圖1 (R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 (R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的合成路線[4]。

在0°C下向（R）-1-（叔丁氧基羰基）吡咯烷-3-羧酸（1.21 g，5.6 mmol）在THF（30 mL）中的攪拌溶液中滴加硼烷THF（1.0 M，17 mL，16.9 mmol）。將所得混合物在30分鐘內(nèi)加熱至室溫，然后在45℃下加熱1小時(shí)，然后在55℃下加熱90分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并用3N HCl（30 mL）小心淬滅。將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用Et2O（50mL）萃取。有機(jī)層用飽和NaHCO3（20mL）鹽水（20ml）洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，得到(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷（1.1g，91%），呈無(wú)色油狀。合成路線如圖2所示。

圖3 (R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷的合成路線[5]。

步驟1：將化合物（1.27g，4.79mmol）溶解在N，N-二甲基甲酰胺（15mL）中，并向其中加入氰化鋰（0.47g，14.37mmol）。將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，用己烷和乙酸乙酯的2:1混合溶劑通過(guò)柱色譜純化，得到中間體1（0.66g，70%）。1HNMR（400MHz，CDCl3）；δ3.67（1H，br s）、3.58（2H，br）、3.45（1H、br s），3.09（1H）、2.25（2H、m）、1.47（9H，s）

步驟2：將含有上述制備的中間體1的混合物在100℃下攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，減壓蒸餾以除去溶劑，溶于甲醇（10mL），冷卻至0℃。向其中加入氯三甲基硅烷（1.45 g，13.39 mmol），將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，再次冷卻至0℃，并向其中加入二異丙基乙胺（2.59 g，20.09 mmol）和二碳酸二叔丁酯（0.8 g，3.68 mmol）。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾，用己烷和乙酸乙酯的3∶1混合溶劑通過(guò)柱色譜純化，得到中間體2（0.66g，70%）。1H NMR（500MHz，CDCl3）；δ3.71（3H，s）、3.67~3.40（3H）、3.34（1H，m）、3.04（1H，m），2.12（2H，br s）、1.45（9H，s）

步驟3：將上述得到的化合物中間體2（1.5 g，6.542 mmol）溶于40 mL四氫呋喃中，并冷卻至0°C。向其中緩慢加入硼氫化鋰2.0 M四氫呋喃溶液（6.54 mL，13.08 mmol），并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)16小時(shí)。反應(yīng)溶液用1N鹽酸溶液中和，減壓蒸餾，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，得到標(biāo)題化合物(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷（1.0g，76%）。1H NMR（400MHz，CDCl3）；δ3.65（2H，br）、3.36-3.53（3H，br）。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

導(dǎo)電高分子水凝膠與(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷結(jié)合的新型水凝膠材料有望應(yīng)用于心肌修復(fù)[6]。此種材料能模擬細(xì)胞外基質(zhì)組分，調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘附、增殖與分化；具備與心肌組織匹配的電學(xué)活性，可以促進(jìn)細(xì)胞間電信號(hào)傳遞；還具備獨(dú)特的力學(xué)、抗氧化、促成血管等，改善心肌細(xì)胞微環(huán)境[7]?；谶@些優(yōu)點(diǎn)，以(R)-1-BOC-3-羥甲基吡咯烷作為基質(zhì)的導(dǎo)電高分子水凝膠是理想的心肌組織修復(fù)材料的選擇之一。

參考文獻(xiàn)

[1] G.M. Bacani, W. Chai, D.M. Chung, S.D. Goldberg, G. Hirst, V. Kaushik, E.V. Mercado-Marin, D. Raymond, M. Seierstad, R.C. Smith, T. Sundberg, M.S. Tichenor, J.D. Venable, J. Wei, R. Xavier, Heteroaromatics as small molecule inhibitors of salt inducible kinases and their preparation, Janssen Biotech, Inc., USA; The Broad Institute, Inc.; The General Hospital Corporation . 2022, p. 705pp.

[2] G.K. Kumi, A.V. Purandare, G. Li, W. Shan, J.A. Balog, E.C. Cherney, Y. Chen, Preparation of pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds as Helios protein inhibitors useful for the treatment of cancer and viral infections, Bristol-Myers Squibb Company, USA . 2022, p. 215pp.

[3] J. Liang, A. Jakalian, M.J. Lambrecht, R. Larouche-Gauthier, M. Huestis, M.U. Ung, X. Wang, A. Yadav, J.R. Zbieg, F. Broccatelli, Preparation of indolin-1-one derivatives as Cbl-b inhibitors for treatment of cancer, Genentech, Inc., USA . 2022, p. 516pp.

[4] E. Perola, J.T. Close, M.J. Burke, J.D. Brubaker, T.A. Dineen, C.V. Miduturu, Preparation of 2-amino-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-b]pyridin-5-one compounds as MAP4K1 inhibitors, Blueprint Medicines Corporation, USA . 2022, p. 215pp.

[5] F. Rancati, A. Accetta, A.M. Capelli, D. Pala, C. Edwards, A.E. Pasqua, P.B. Kapadnis, A.J.F.A. Cheguillaume, D.E. Clark, Preparation of dihydrofuropyridines as Rho-kinase inhibitors useful in treatment and prevention of Rho-kinase-mediated diseases, Chiesi Farmaceutici S.p.A., Italy . 2022, p. 100pp.

[6] K. Yang, J. Zhang, F. Cao, L. Li, Y. Song, Preparation method of five-membered heterocycle substituted benzamides and its application SphK2 inhibitors for treating cancers, Hebei University, Peop. Rep. China . 2022, p. 15pp.

[7] C. Yu, D. Zi, Y. Jia, Y. Li, T. Jia, Preparation method of polyhydroxylated pyrrolidine compound, and application thereof in preparation of medicines for preventing and treating various related diseases, Institute of Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Peop. Rep. China . 2022, p. 30pp.