簡介

沙庫巴曲鈉（Sacubitril sodium），為白色至類白色固體，具有吸濕性，微溶于甲醇與二甲基亞砜，需在20℃避光保存，隔絕空氣和水汽，密封防潮保存，遠離高溫和光照環(huán)境；其作為關(guān)鍵醫(yī)藥中間體原料，可和纈沙坦二鈉反應制備沙庫巴曲纈沙坦鈉。

沙庫巴曲鈉的性狀

合成

方法一：取4-（（（2S，4R）-1-（[1,1'-聯(lián)苯]-4-yi）-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊-2-基）氨基）-4-氧代丁酸（8 g，19.455 mmol）溶于56 mL丙酮中，向其中加入20%碳酸鈉水溶液（5.12 mL，9.661 mmol）。在室溫（25-35°C）下攪拌混合物2小時。在40°C下使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下將反應混合物濃縮至干燥。在40°C下將混合物脫氣1小時。向殘余物中加入乙酸異丙酯（96 mL）。在25-35°C下攪拌混合物過夜。過濾得到的白色固體。用乙酸異丙酯洗滌濾液。將產(chǎn)品在50-55°C下真空干燥4小時，得到標題化合物沙庫巴曲鈉[1]。

方法二：將8.6 mL（TEA，60.468 mmol）加入到（2R，4S）-5-（[1,1'-聯(lián)苯]-4-基）-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯鹽酸鹽（9 g，29.014 mmol）中，將其溶解在45 mL二氯甲烷（DCM）中。攪拌反應混合物10分鐘。向上述混合物中加入琥珀酸酐（3.88克，38.773毫摩爾）。在25-35°C下攪拌反應混合物2小時。使用冰浴將反應混合物冷卻至5-10°C。向上述反應混合物中加入1N鹽酸（10mL）以調(diào)節(jié)其pH值（1.5-2.5）。持續(xù)攪拌混合物15分鐘。用27mL二氯甲烷萃取分離的水層。用水洗滌合并的有機層以調(diào)節(jié)pH 5-6。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40°C下減壓濃縮分離的二氯甲烷層至干燥。將粘性殘留物在40°C下真空脫氣2小時，得到沙庫巴曲鈉[1]。

用途

沙庫巴曲鈉作為反應原料，與纈沙坦二鈉發(fā)生反應制備沙庫巴曲纈沙坦鈉粗品。例如：將沙庫巴曲鈉（4.35 g，10.00 mmol）加入纈沙坦二鈉（4.79 g，10.0 mmol）的丙酮（140 mL）和水（4 mL）溶液中。攪拌混合物。在室溫下將反應混合物超聲處理約10分鐘。將反應混合物加熱至回流溫度~80°C，并持續(xù)攪拌一小時。冷卻反應混合物。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40°C下減壓濃縮反應混合物，得到固體粘性殘留物。將粘性固體產(chǎn)品放入30毫升丙酮中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中再次減壓濃縮產(chǎn)物，得到粘性產(chǎn)物[1]。

參考文獻

[1] Shaikh, Tabrez R.; et al. Novel crystal forms of entresto: a supramolecular complex of trisodium sacubitril/valsartan hemi-pentahydrate. CrystEngComm (2022), 24(42), 7387-7393.