背景技術(shù)

沙庫巴曲是一種腦啡膚酶抑制劑，沙庫巴曲鈉是其鈉鹽形式，化學(xué)名:(2R,4S)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽，專利US5217996A最早公開了沙庫比曲及沙庫巴曲鈉的制備方法，但未涉及沙庫巴曲鈉的晶型、吸濕性等具體的理化數(shù)據(jù)。

晶型制備^[1]

1、沙庫巴曲鈉晶型A的制備

將112mg沙庫巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.1mL含有10.9mg氫氧化鈉的乙醇溶液，攪拌0.5小時(shí)，減壓濃縮，得到的殘留物用乙醇/正庚垸(1/19，體積比)300mL懸浮攪拌過夜,過濾,40℃真空干燥，得到固體。將該固體加入至10mL異丙醇中,攪拌72小時(shí)后，離心棄上清，得到的固體放在40℃烘箱中烘干，得到白色固體，即A型沙庫巴曲鈉。通過熔點(diǎn)儀測定,A型沙庫巴曲鈉在167-168℃左右出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。

2、沙庫巴曲鈉晶型B的制備

將112mg沙庫巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.5mL含有9.29mg氫氧化鈉的乙醇溶液，攪拌0.5小時(shí)，減壓濃縮，得到干燥固體。將30mg該干燥固體溶解在0.6mL的乙醇中，將該溶液所在的小號(hào)玻璃瓶用封口膜封口戳孔之后置于含有5mL乙酸乙酯的玻璃瓶中，旋緊瓶蓋。室溫下放置15天后,取出小號(hào)玻璃瓶，離心棄上清，得到白色固體，即B型沙庫巴曲鈉鹽。通過熔點(diǎn)儀測定,B型沙庫巴曲鈉鹽在133-136℃左右出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。

3、沙庫巴曲鈉晶型C的制備

將112mg沙庫巴曲溶解于2mL乙醇中,滴加每0.5mL含有9.29mg氫氧化鈉的乙醇溶液,懸攪拌0.5小時(shí),減壓濃縮,得到干燥固體。將30mg該干燥固體加入至1mL異丙醇中，攪拌72小時(shí)后，離心棄上清，得到的固體放在40℃烘箱中烘干，得到白色固體，即C型沙庫巴曲鈉鹽。通過熔點(diǎn)儀測定,C型沙庫巴曲鈉鹽在136±5℃左右出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。

4、沙庫巴曲鈉晶型D的制備

將112mg沙庫巴曲溶解于2mL乙醇中,滴加每0.5mL含有9.29mg氫氧化鈉的乙醇溶液,攪拌0.5小時(shí),減壓濃縮，得到干燥固體。將30mg該固體加入至1mL 3-戊酮中，攪拌72小時(shí)后，離心棄上清，得到的固體放在40℃烘箱中烘干，得到白色固體，即D型沙庫巴曲鈉鹽。通過熔點(diǎn)儀測定,D型沙庫巴曲鈉鹽在117±5℃左右出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。

5、沙庫巴曲鈉晶型E的制備

將112mg沙庫巴曲溶解于2mL乙醇中，滴加每0.5mL含有9.29mg氫氧化鈉的乙醇溶液，攪拌0.5小時(shí),減壓濃縮，得到干燥固體。將30mg該干燥固體加入至1mL 2-丁酮中，溶清,滴加乙酸乙酯至出現(xiàn)渾濁，,將渾濁液離心棄上清，得到的固體放在40℃烘箱中烘干，得到白色固體，即E型沙庫巴曲鈉鹽。通過熔點(diǎn)儀測定,E型沙庫巴曲鈉鹽在130±5℃左右出現(xiàn)熔融現(xiàn)象。

參考文獻(xiàn)

[1]諾瑞特國際藥業(yè)股份有限公司. 沙庫比曲鈉鹽新晶型:CN201680089008.7[P]. 2019-04-19.