簡介
色譜中的固定相對于樣品的分離起著重要的作用，因此，人們研究并制備了各種色譜固定相材料，間溴苯酚由于具有較好的穩(wěn)定性且不易揮發(fā)等特性，在色譜分析中的潛力被逐漸開發(fā)[1]。有研究人員合成了一種脂肪酸結(jié)構(gòu)的間溴苯酚，該化合物在氣相色譜分析中作為表面活性劑，對混合物達到了達到了很好的效果。另外，間溴苯酚作為一種糖類物質(zhì)的識別體，具有價格低廉且穩(wěn)定的特點，基于它可以與相領(lǐng)的順位或間位羥基化合物緊密、可逆結(jié)合生成穩(wěn)定的環(huán)酯，間溴苯酚作為識別物質(zhì)在糖類傳感器、生物分離等領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[2-3]。
圖1間溴苯酚的結(jié)構(gòu)式。
合成
圖2間溴苯酚的合成路線[4]。
將蒸餾出來的SbCl5 (0.2 mL, 1.5 mmol)滴加到甲基醚(1 mmol)和無酸性MeCN (2.0 mL)在0℃氮氣氣氛下攪拌15分鐘的混合物中。將所得混合物的溫度降至環(huán)境溫度。一旦反應(yīng)完成，溶劑在減壓下蒸發(fā)。用NaHCO3處理配合物2小時(注意:五氯化銻與水發(fā)生爆炸反應(yīng)，該操作應(yīng)在通風(fēng)良好的通風(fēng)柜中進行)，并用CH2Cl2 (4 × 25 mL)提取混合物。通過加入1 M HCl將水溶液酸化至pH值2。然后用CH2Cl2 (4 × 25 mL)萃取，Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)得到相應(yīng)產(chǎn)品間溴苯酚(收率78-95%)。合成路線如圖2所示。
圖3間溴苯酚的合成路線[5]。
在0℃下向甲磺酸3-溴代苯基酯（502 mg，2.00 mmol，1.00當(dāng)量）在THF（2.0 mL）中的溶液中加入新制備的LDA在THF中的溶液（3.00 mmol、1.50當(dāng)量）。5分鐘后，加入5%HCl水溶液（10mL），然后加入EtOAc（20mL）。分離相并用EtOAc萃取水相。合并的有機相用鹽水洗滌，干燥（Na2SO4）并真空濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/EtOAc（2∶1）洗脫，得到95%產(chǎn)率的標(biāo)題化合物間溴苯酚。合成路線如圖3所示。
圖4間溴苯酚的合成路線[6]。
向微波管中加入甲基芳基醚（2.0mmol）和1-正丁基-3-甲基咪唑鎓溴化物（1.32g，6.0mmol）。用氬氣沖洗反應(yīng)管，然后在通過氣流冷卻的同時以20W照射40分鐘（功率控制模式）。冷卻至室溫后，用1N HCl溶液酸化反應(yīng)混合物，并用EtOAc（3×20mL）萃取。合并的有機層用H2O、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并在真空下蒸發(fā)溶劑。通過柱色譜法（正己烷中的EtOAc）純化粗產(chǎn)物間溴苯酚，黃色固體（320 mg，93%）。1H NMR（500 MHz，CDCl3）：δ=7.10（t，J=8.0 Hz，1 H），7.05-7.08（m，1 H，7.02（t，J=2.0 Hz，1 H），6.76-6.78（m、1 H）、5.24（s，1 H。13C NMR（125 MHz，CDCl3）：δ=156.6、131.1、124.2、123.0、119.1、114.5。MS（EI）：m/z=172[m+]。合成路線如圖4所示。
毒理
將斑馬魚胚胎分別暴露于不同濃度的間溴苯酚水溶液中。6天的發(fā)育試驗結(jié)果表明，間溴苯酚能夠在斑馬魚胚胎發(fā)育過程中引起一系列的不良影響，包括孵化抑制、心率下降、自主運動異常、生長抑制以及多種致畸作用[7]。為進一步探究間溴苯酚引起斑馬魚胚胎發(fā)育異常的機制，使用焚光定量法檢測暴露于和苯醚甲環(huán)唑后，斑馬魚胚胎中與發(fā)育相關(guān)的個基因的表達量變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)處理后，斑馬魚胚胎、和這四個基因表達水平顯著下降，而和表達顯著上調(diào)。同時伴隨著這些酶的編碼基因表達水平顯著下調(diào)，而成魚肝臟中的抗氧化因子被抑制程度要高于胚胎[8]。含量測定結(jié)果發(fā)現(xiàn)斑馬魚成魚肝臟暴露后出現(xiàn)了明顯的脂質(zhì)過氧化，而在胚胎中并未發(fā)現(xiàn)含量顯著變化。因此間溴苯酚對水生生物可能存在潛在的毒性效應(yīng)?？赡軙碳~類的抗氧化酶系統(tǒng)等。
參考文獻
[1] D. Liu, J. Papillon, S. Peukert, J.J. Powers, 1,3-Substituted cyclobutyl derivs. as TRPV1 inhibitors and their preparation, Novartis AG, Switz. . 2022, p. 302pp.
[2] M. Kim, D.H. Lee, D. Kim, J. Song, S. Park, Preparation of aromatic heterocyclic compounds as organic electroluminescent device materials, LG Chem, Ltd., S. Korea . 2022, p. 243pp.
[3] D.L. Sloman, G. Chessari, P. Schoepf, S. Howard, Y. Kawai, K. Shibata, H. Asakura, T. Uno, T. Sagara, M. Nakamura, Y. Kobayakawa, D.J. Bennett, I. Bharathan, T.H. Graham, Y. Han, Z. Hussain, X. Ma, M. Mandal, R.D. Otte, A. Palani, U. Swaminathan, M. Uehling, Y. Ye, R. Chau, A.H. Christian, S. Gathiaka, T.J. Henderson, E.T. Hennessy, A.J. Hoover, S. Kawamura, I. Kolaj, T.W. Lyons, M.J. Mitcheltree, A. Sather, Preparation of quinazolines as small molecule inhibitors of KRAS G12D mutant, Merck Sharp & Dohme Corp., USA . 2022, p. 700pp.
[4] M.K. Armstrong, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, J.J. Cottell, C.-I. Hung, K. Kolahdouzan, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, N.D. Shapiro, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 715pp.
[5] M.K. Armstrong, G.J. Brizgys, J.S. Cassidy, E. Chin, C. Chou, C.-I. Hung, D.W. Lin, M.L. Mitchell, E. Roberts, S.D. Schroeder, J.G. Taylor, R. Thomas-Tran, N.E. Wright, Z.-Y. Yang, Preparation of carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds, Gilead Sciences, Inc., USA . 2022, p. 703pp.
[6] H. Ji, 1-Benzoyl-4-phenoxypiperidine compounds as small-molecule inhibitors for beta-catenin/Bcell lymphoma 9 protein-protein interaction and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Inc., USA . 2022, p. 116pp.
[7] W. Zhu, Q. Yin, Z. Lou, M. Yang, Modular total syntheses of trans-clerodanes and sesquiterpene (hydro)quinones via tail-to-head cyclization and reductive coupling strategies, Nat. Commun. 13(1) (2022) 6633.
[8] X. Cheng, B.T. Hopkins, I. Marx, M. Nevalainen, K.M. Guckian, E. Stefan, C.D. Anderson, J.Y. Ahn, M.W. O'Shea, J.L. Yap, Synthesis of heterocycles targeting degradation of bruton's tyrosine kinase, Biogen MA Inc., USA; C4 Therapeutics, Inc. . 2022, p. 573pp.