佐米曲普坦，化學(xué)名(4S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，是一種選擇性血清素5-羥色胺1D(5-HT1D)受體拮抗劑，目前市場(chǎng)上銷售用于具有或不具有先兆的偏頭痛發(fā)作的頭痛階段的急性治療。佐米曲普坦在結(jié)構(gòu)上衍生自色胺。在治療偏頭痛方面它的治療活性可以歸結(jié)于其在5-HT1B和5-HT1D受體上對(duì)發(fā)病期間被認(rèn)為變膨脹的腦外顱內(nèi)血管和對(duì)支配它們的三叉感覺神經(jīng)的拮抗影響?；罨@些5-HT1B和5-HT1D受體會(huì)造成產(chǎn)生疼痛的顱內(nèi)血管收縮并抑制神經(jīng)肽釋放，這導(dǎo)致降低敏感組織中發(fā)炎以及減少中樞三叉疼痛信號(hào)傳輸。
佐米曲普坦的合成方法
在US 5466699中披露了得到佐米曲普坦堿和其藥物學(xué)可接受溶劑化物的一種方法[1]，并在反應(yīng)方案1、1A和1B中說(shuō)明。描述的方法基于菲舍爾吲哚合成(Fischerindolesynthesis)，包括如下步驟。4-硝基-(L)-苯丙氨酸逐步轉(zhuǎn)化為(S)-4-(4-氨芐基)-1，3-噁唑烷-2酮鹽酸鹽，通過(guò)用亞硝酸鈉在濃HCl中處理使它進(jìn)一步重氮化生成中間體重氮鹽，用氯化亞錫作為還原劑還原它生成(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽 (方案1)。然后分離的(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與4-氯-丁醛二甲基縮醛縮合并進(jìn)行氨化以生成(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。用柱色譜純化分離后，在埃施魏勒-克拉克反應(yīng)(Eschweiler-Clarke reaction)條件下用甲醛、氰基硼氫化鈉和乙酸將胺轉(zhuǎn)化成佐米曲普坦。常規(guī)的水溶液處理(work-up)過(guò)程后，得到油狀的佐米曲普坦，它從異丙醇進(jìn)一步結(jié)晶(方案1A)。可替代地，分離的(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽與4-N，N-二甲基氨基-丁醛二乙基縮醛在菲舍爾吲哚反應(yīng)條件下在乙酸中縮合并在柱色譜純化后分離油狀的佐米曲普坦。得到的佐米曲普坦油從異丙醇進(jìn)一步結(jié)晶成異丙醇溶劑化物(方案1B)。
然而該法由于副產(chǎn)物的生成和降解雜質(zhì)，報(bào)道的用于制備化合物(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽、(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(和佐米曲普坦的工藝條件產(chǎn)率非常低(18％w/w)。
目前有發(fā)明提供一種用于制備高純度佐米曲普坦的改進(jìn)方法。該改進(jìn)方法是簡(jiǎn)單、廉價(jià)、高產(chǎn)率且可以易于用作具有高度的一致性和重復(fù)性的工業(yè)生產(chǎn)。步驟如下：將(S)-4-(4-氨芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮 (100g)加入水(400ml，4.0體積)中并在25-30℃下加入濃HCl(200ml，2.0體積)。將溶液冷卻到5℃到-10℃并在保持溫度低于-5℃下加入亞硝酸鈉(54g，1.5當(dāng)量)水(400ml，4.0體積)溶液。加入完成后，攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)結(jié)果在溶液中生成氯化重氮；在5℃-10℃下向預(yù)先溶解的氯化亞錫溶液(234.5g，200ml中2.0當(dāng)量，2.0體積的HCl)中緩慢加入氯化重氮的溶液。在5℃-10℃下攪拌該混合物4小時(shí)。肼生成完成后(用TLC測(cè)量)，在25℃到30℃下通過(guò)使用碳酸鈉(100g)將反應(yīng)混合物的pH從約pH 2調(diào)節(jié)到pH8-9，生成(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮溶液；用水(2.0L，20體積)進(jìn)一步稀釋(S)-4-(4-肼芐基)-1，3-噁唑烷-2-酮的溶液。稀釋后，在25℃-30℃下向該肼溶液中加入4-N，N-二甲基氨基-丁醛二甲基縮醛(246.0g，2.5當(dāng)量)并檢測(cè)反應(yīng)混合物的pH(pH＝9)。通過(guò)緩慢加入50％(v/v)HCl溶液(約50ml，0.5體積)將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到pH 2。在pH2下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的腙(用TLC確定)；后將反應(yīng)混合物在85-90℃下加熱另外4-5小時(shí)實(shí)現(xiàn)腙到佐米曲普坦的完全轉(zhuǎn)化；反應(yīng)混合物冷卻到25-30℃并用乙酸乙酯(2×1L，2×10體積)在pH 2下洗滌。用碳酸鈉調(diào)節(jié)得到的水層的pH到約pH8-9。反應(yīng)中以及pH調(diào)節(jié)后生成的金屬鹽通過(guò)穿過(guò)Celite床過(guò)濾進(jìn)行分離，其進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×1L，2×10體積)洗滌。在約pH8-9用乙酸乙酯(1L，10體積)萃取得到的水濾液并將合并的乙酸乙酯萃取液與在約pH8-9得到的洗滌液進(jìn)一步用水(3×2L，3×20體積)洗滌。然后在25-30℃下用活性炭(NoritSupraB活性炭，10g，10％w/w)處理該乙酸乙酯層1小時(shí)。通過(guò)穿過(guò)Celite床過(guò)濾分離該炭且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在50-100mbar下在45-50℃下通過(guò)蒸餾乙酸乙酯以乙酸乙酯溶劑化物的形式易于分離佐米曲普坦；將得到的佐米曲普坦乙酸乙酯溶劑化物進(jìn)一步溶解于異丙醇(500ml)中并在50-100mbar下在45-50℃下蒸餾出200ml異丙醇，即得產(chǎn)物。
參考文獻(xiàn)
CN103275075B 佐米曲普坦及其制備方法