背景及概述

鹽酸決奈達?。―ronedarone hydrochloride，1），化學(xué)名為 N -{2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁氨基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基}甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的抗心律失常藥，2009年7月經(jīng)FDA批準首次在美國上市，適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。

制備

文獻[1]詳細綜述了1的合成路線，結(jié)合國內(nèi)已有批量化的中間體2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃（2）供應(yīng)，我們采用還原、甲磺酰化和成鹽工藝對1進行了合成，合成路線見附圖。

圖1 鹽酸決奈達隆的合成反應(yīng)式

在研究過程中，重點解決了由鐵粉還原替換PtO 2 作為催化劑進行催化氫化還原對還原產(chǎn)物（3）的影響；甲磺?；瘲l件對二甲磺?；a(chǎn)物的控制；以及如何得到結(jié)晶形態(tài)的鹽酸決奈達隆等幾個關(guān)鍵問題。采用該工藝，反應(yīng)步驟大大縮短，原料藥收率達到51.4%，有關(guān)物質(zhì)含量均＜0.1%，工藝重現(xiàn)性良好，易于操作。

實驗操作：

2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲?；鵠-5-氨基苯并呋喃（3）的合成

將2（11.0 g，0.02 mol）、鐵粉（5.0 g，0.09 mmol）和飽和氯化銨溶液（0.75 g，0.014 mol）加至乙醇（100 mL）中，加熱回流反應(yīng)1 h，TLC[展開劑：二氯甲烷-甲醇(20∶1）］，顯示反應(yīng)完全后趁熱濾除鐵粉，減壓蒸除乙醇，剩余物溶于二氯甲烷（100 mL）中，依次用水（70 mL×3）和飽和氯化鈉溶液（70 mL×2）洗滌，無水碳酸鉀干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得黃色油狀物 3（8.7 g，91%）。1 H NMR(500 MHz,CDCl 3 ): 6.62～7.83(m, 7H), 4.10(t, 2H), 3.54(s, 2H),2.84(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.43(t, 4H), 1.95～1.97(m,2H), 1.70～1.73(m, 2H), 1.41～1.44(m, 4H), 1.28～1.35(m, 6H), 0.86～0.91(m, 9H)。

2-丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基)丙氧基苯甲?；鵠-5-甲磺酰氨基苯并呋喃（4）的合成

將 3（7.0 g，0.015 mol）和無水碳酸鉀（4.1 g，0.03 mmol）加至二氯甲烷（80 mL）中，冰浴冷卻攪拌下滴加甲磺酰氯（2.3 g，0.02 mol），滴畢冷卻反應(yīng)2 h，TLC[展開劑：石油醚-乙酸乙酯(3∶1）］顯示反應(yīng)完全后過濾，濾液依次用水（50 mL×3）和飽和氯化鈉溶液（50 mL×2）洗滌，無水碳酸鉀干燥后過濾，濾液減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀物 4（5.6 g，67%）。1 H NMR(500 MHz, CDCl3 ): 6.94～7.81(m, 7H), 4.11(t,2H), 2.93(s, 3H), 2.86(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.43(t, 4H), 1.94～1.97(m,2H), 1.71～1.74(m,2H), 1.39～1.45(m,4H), 1.26～1.35(m, 6H), 0.86～0.91(m, 9H)。

N -{2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁氨基)丙氧基]苯甲?；鵠-5-苯并呋喃基}甲磺酰胺鹽酸鹽（1）的合成

將4（5.0 g，0.009 mol）溶解于丙酮（20 mL）中，冰浴冷卻下滴加 25%（w/v）氯化氫無水乙醚溶液（2.0 mL），滴加完畢，冷凍析晶。抽濾，濾餅用丙酮重結(jié)晶，得到類白色粉末1（4.5 g，84.3%）。 1 H NMR(500 MHz, CDCl 3 ): 11.8(s, 1H), 6.92～7.78(m, 7H),4.23(t, 2H), 3.26(t, 2H), 3.04(m, 4H), 2.94(t, 2H), 2.91(s, 3H), 2.40～2.43(m, 2H), 1.73～1.84(m, 6H), 1.34～1.44(m, 6H), 0.89～0.93(m, 9H)；IR(KBr)（cm -1 ）:3 069, 2 959, 1 638, 1 603, 1 461, 1 334, 1 256, 1 156。

結(jié)語

以2為起始原料，經(jīng)過還原、甲磺?；统甥}反應(yīng)合成1，總收率為51.4%。在反應(yīng)條件的選擇上，使用鐵粉還原法替換了文獻報道的PtO 2 催化氫化和鈀碳催化氫化法，避免了價格昂貴的催化劑的使用；甲磺酰化反應(yīng)中使用二氯甲烷為溶劑，碳酸鉀為縛酸劑，冰浴冷卻下反應(yīng)，減少了二甲磺?；嘘P(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生；成鹽過程中采用丙酮為溶劑，25%（w/v）氯化氫無水乙醚溶液為成鹽劑，在冷凍條件下結(jié)晶。

參考文獻

[1] 何曉清, 吳泰志, 張福利, 等. 鹽酸決奈達隆合成路線圖解[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2010, 41(2): 148-151.