背景及概述
甲胺苯丙醇是新型抗抑郁癥藥氟西汀(Fluxetine)的重要中間體。氟西汀是1974年合成的一種雙環(huán)化合物,由Lilly 公司 1988 年在美國(guó)上市,屬第二代抗抑郁癥藥。近年來(lái)臨床證明,氟西汀和它的代謝產(chǎn)物去甲氟西汀對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)受體有選擇性和競(jìng)爭(zhēng)性,共同抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì) 5-羥色胺再吸收,很少有其它直接藥理作用,因而具有療效好、毒副作用少的優(yōu)點(diǎn)。作者對(duì)該藥的重要中間體進(jìn)行了合成研究[1]。
制備
以β-溴苯丙酮為原料,分兩步制取甲胺基苯丙醇,步收率為82.7%,第二步收率為87.0%,β-甲胺基苯丙醇純度為 99.4%,紅外譜圖符合文獻(xiàn)值。

圖1 甲胺苯丙醇的合成反應(yīng)式
實(shí)驗(yàn)操作:
β-甲胺基苯丙酮的制備
將 0.36 mol CH3NH2·HCl、0.33 mol 多聚甲醛、140 ml 無(wú)水乙醇加入 500 ml 三口燒瓶中,于 70℃攪拌回流 2.5 h,然后滴加 0.3 mol β-溴苯丙酮(1h內(nèi)加完),繼續(xù)反應(yīng) 12 h,停止反應(yīng),室溫下放置晶析,過(guò)濾,用無(wú)水乙醇洗滌,收集晶體。將母液減壓蒸發(fā)除去。溶劑得晶體,得產(chǎn)品 48.83 g,測(cè)熔點(diǎn)136~138℃,與文獻(xiàn)值一致,收率為82.7%。IR(KBr)cm-1:3436,3021,2945,2785,2420,1942,1938,1490,744,693。
甲胺苯丙醇的合成
在500 ml 三口燒瓶中加入 0.3 mol甲胺基苯丙酮和 360 ml 無(wú)水乙醇,混勻溶解后,再分四次加入0.15 mol的KBH4 ,2 h內(nèi)加完,于 84℃.0.1 MPa 連續(xù)反應(yīng) 16 h,然后室溫下減壓蒸除乙醇。再用乙醚 200 ml x2、氯仿 200 mlx3 萃取,合并有機(jī)相,NaCl 水溶液洗至 pH=8.0,加無(wú)水 MgSO4干燥,室溫下減壓蒸餾回收有機(jī)溶劑,所得固體經(jīng)己烷重結(jié)晶得晶體43.1 g,測(cè)熔點(diǎn)62℃。與文獻(xiàn)值一致,收率為87.0%。IR(KBr)cm-1:3300,3200,2400,1610,1480,1430,1360,1130,1100,1070,1040,1020,820,760,750,690.
討論
甲胺基苯丙酮的制備為溴苯丙酮的胺化反應(yīng),隨著反應(yīng)物、反應(yīng)溫度的增加,反應(yīng)速度也會(huì)增大,反應(yīng)時(shí)間達(dá)到一定范圍時(shí),生成物產(chǎn)率改變很小。甲胺基苯丙酮:四氫硼鉀=6.8:1,反應(yīng)時(shí)間為16h時(shí),產(chǎn)率較高。
參考文獻(xiàn)
[1]US2004/102651 A1, 2004