吡啶和吡啶衍生物是制藥和農用化學品中存在的常見含氮雜環(huán)化合物。在2020年FDA批準的35種小分子藥物中，15種(43%)含有吡啶雜環(huán)類結構。最近以2-溴-5-氯吡啶為原料合成出許多活性物質，有廣闊的應用前景。

藥物合成中的應用

BMS-986224抑制劑的合成

APJ是一種A類G蛋白偶聯受體(GPCR)，被認為是治療高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭及糖尿病等多種疾病的潛在靶點。百時美施貴寶（BMS）公司開發(fā)的具有適合長期口服給藥藥代動力學特征的小分子APJ受體激動劑，目前已經進入臨床I期研究（BMS-986224）。Matthew J. Goldfogel等人開發(fā)一種BMS-986224抑制劑的合成策略：

代合成策略中吡啶鏈的合成如下：合成的吡啶側鏈15是通過2-溴-5-氯吡啶13和乙酸叔丁酯的兩步串聯（圖2）。乙酸叔丁酯在低溫條件下與LiHMDS的去質子化反應以及隨后鈀催化的2-溴吡啶13交叉偶聯生成14。^[1]

百時美施貴寶（BMS）制藥公司研究人員繼續(xù)研究，發(fā)現羧酰胺在吡啶酮核的C3和各自吡啶酮核的C₅處作為惡二唑生物異位體的構效關系。鑒定出結構分化的6-羥基嘧啶-4(1H)-1-3-羧酰胺14a，其藥效學效果與化合物1（BMS-986224）相當。^[2]

同樣，合成的吡啶側鏈是通過2-溴-5-氯吡啶為原料進行合成：

PF-06273340的合成

輝瑞科學家David C. Blakemore開發(fā)了用于治療疼痛的強效、選擇性和外周限制性泛原肌凝蛋白相關激酶(Trk)抑制劑PF-06273340的合成策略。生物學證據表明，酪氨酸激酶受體的Trk家族是重要的疼痛靶點。David C. Blakemore團隊并實現了PF-06273340的公斤級規(guī)模合成。合成路線如下^[3]

最后一個關鍵的定制起始原料是吡啶乙酸16，分別交付4.8 kg和11.7kg用于個和第二個API系列。該合成從2-溴-5-氯吡啶開始，與丙二酸二乙酯反應后，由于最初形成的產物部分脫羧，產生了產物的混合物。這不重要，因為在酯水解時，兩種中間產物都產生所需的吡啶乙酸16。兩個步驟的總收率為38%。

5-氯-7-氮唑酮的合成

Roman S. Alekseyev等人在聚磷酸費舍爾反應的基礎上，報道了一種簡單有效的合成方法，含有5-chloro-1Н-pyrrolo[2,3-b]吡啶體系的未知雜環(huán)結構。該方法可用于以烷基和芳基為取代基的3-取代和2,3-二取代5-氯-7氮唑的合成。5-氯-7-氮唑酮，該類化合物具有抗菌作用，并作為aurora A4和B激酶的抑制劑，這些激酶對細胞有絲分裂至關重要。合成路線如下：^[4]

起始以市售且價格低廉的5-氯-2-肼基吡啶(1)基礎上合成2-氨基-5氯吡啶(2)，(2)通過重氮反應將氨基與溴原子取代，生成2-溴-5-氯吡啶(3)，然后將溴原子親核取代肼基。

咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪的合成

咪唑[5,1-f][1, 2, 4]三氮雜是PDE2的選擇性抑制劑。該類化合物對某些中樞神經系統(tǒng)(CNS)或其他疾病有作用。如生殖或精神障礙，包括精神病，認知障礙、精神分裂癥、抑郁癥、癡呆等其他疾病。Moustafa A. Gouda綜述咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-及其類似物的合成策略，其中一化合物合成如下：^[5]

用1-溴-4-氯苯加熱223、224a；2-溴-5-氯吡啶224b或2-溴-5-(三氟甲基)吡啶224c在二惡烷中存在碳酸鉀和烯丙基鈀氯二聚體在102℃下反應36小時得到相應的反應咪唑[5,1-f][1,2,4]三嗪225a-c(方案40)。

2-溴-5-氯吡啶的制備

2-溴-5-氯吡啶(3)：將溴(26 ml, 0.52 mol)加入到2-氨基-5-氯吡啶(2)(25.6g, 0.2 mol)的48% HBr溶液(100ml, 1.2mol)中，溫度<10℃。然后，在相同溫度下，將亞硝酸鈉(32.4 g, 0.47 mol)溶液加入水中(50 ml) ，1小時添加完成后，將反應混合物再攪拌30分鐘，然后用NaOH(74.6 g, 1.86 mol)水溶液(100 ml)以不超過20-25℃的溫度處理。將得到的沉淀物過濾掉，用NaHSO₃飽和溶液(5 ml)洗滌，冰水(3×30 ml)多次洗滌，風干。產量35.6克(93%)，米色粉末，Mp 67-68°С(己烷)(Mp 68-69°С)。R_f-0.4(CHCl3)。^[4]

參考文獻

[1] Goldfogel, M. J.; Jamison, C. R.; Savage, S. A.; Haley, M. W.; Mukherjee, S.; Sfouggatakis, C.; Gujjar, M.; Mohan, J.; Rakshit, S.; Vaidyanathan, R. Development of Two Synthetic Approaches to an APJ Receptor Agonist Containing a Tetra-ortho-Substituted Biaryl Pyridone. Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 624– 634.

[2] Pi, Z.; Johnson, J. A.; Meng, W.; Phillips, M.; Schumacher, W. A.; Bostwick, J. S.; Gargalovic, P. S.; Onorato, J. M.; Generaux, C. N.; Wang, T.; He, Y.; Gordon, D. A.; Wexler, R. R.; Finlay, H. J. Identification of 6-Hydroxypyrimidin-4(1H)-one-3-carboxamides as Potent and Orally Active APJ Receptor Agonists. ACS Med. Chem. Lett. 2021, 12 (11), 1766– 1772.

[3] Blakemore, David C., et al. "The Discovery and Chemical Development of PF-06273340: A Potent, Selective, and Peripherally Restricted Pan-Trk Inhibitor for Pain." Complete Accounts of Integrated Drug Discovery and Development: Recent Examples from the Pharmaceutical Industry Volume 2. American Chemical Society, 2019. 155-183.

[4] Alekseyev, Roman S., Sabina R. Amirova, and Vladimir I. Terenin. "Synthesis of 5-chloro-7-azaindoles by Fischer reaction." Chemistry of Heterocyclic Compounds 53 (2017): 196-206.

[5] Gouda, Moustafa A. "Recent Advances in Imidazo [5, 1-f][1, 2, 4] triazin-4 (3H)-ones Chemistry: An Overview of the Synthetic Routes to Vardenafil and Its Analogues." Journal of Heterocyclic Chemistry 55.3 (2018): 564-585.