背景[1-7]
CAL-101(PI3K抑制劑)一種選擇性p110δ抑制劑，用于治療某些血液惡性腫瘤的藥物。該物質作為磷酸肌醇3-激酶抑制劑起作用;更具體地說，它阻斷P110δ，即磷酸肌醇3-激酶的δ同種型。IC50為2.5 nM；作用于p110δ比作用于p110α/β/γ選擇性高40到300倍，作用于p110δ比作用于C2β，hVPS34，DNA-PK和mTOR選擇性高400到4000倍。CAL-101對p110α,p110β,和p110γ作用效果不大。
CAL-101作用于原代嗜堿細胞特定阻斷Fc?R1 p110δ調節(jié)的CD63表達，EC50為8 nM。與急性髓性白血病(AML)和骨髓增生性腫瘤(MPN)細胞相比，CAL-101作用于B-cell急性淋巴細胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞時顯示更強的活性。CAL-101是慢性淋巴細胞白血病（CLL）復發(fā)患者的二線藥物。與利妥昔單抗聯(lián)合使用，idelalisib用于因其他現有醫(yī)療條件而單獨使用利妥昔單抗作為適當治療的患者。它似乎非常有效，并導致淋巴結病和脾腫大的快速消退。
然而，使用idelalisib，淋巴細胞計數需要更長時間才能降至正常水平。Idelalisib對患有p53的患者有效突變，否則往往會導致CLL患者預后不良。這一點很重要，因為即使是一線化療方案，例如含有氟達拉濱的方案，對p53突變患者也無效。它還被批準用于治療濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和復發(fā)性小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），兩者均已接受過至少兩次既往全身治療。
PI3Kδ激酶在正常和惡性B細胞中表達。通過抑制它，idelalisib誘導細胞凋亡并防止來自惡性B細胞和原發(fā)性腫瘤細胞的細胞系中的增殖。
CAL-101抑制幾種細胞信號傳導途徑，包括B細胞受體（BCR）信號傳導和CXCR4和CXCR5信號傳導，它們參與B細胞向淋巴結和骨髓的運輸。不良臨床癥狀包括腹瀉，發(fā)燒，疲勞，惡心，咳嗽，肺炎，腹痛，發(fā)冷和皮疹。實驗室異常可能包括：中性粒細胞減少癥，高甘油三酯血癥，高血糖癥和升高的肝酶水平。Idelalisib治療復發(fā)性FL和復發(fā)性SLL的安全性和有效性是在一項臨床試驗中確定的，該試驗共有123名患者參與了緩慢生長（惰性）非霍奇金淋巴瘤。所有參與者均接受idelalisib治療，并在治療后評估其癌癥完全或部分消失（客觀反應率或ORR）。結果顯示，54％的復發(fā)性FL患者和58％的SLL患者經歷了ORR。
研究應用[8]
PI3Kδ抑制劑CAL-101對淋巴瘤細胞系Raji和SUDHL-10的作用及其機制研究
方法：用不同濃度的CAL-101處理Burkitt淋巴瘤細胞系Raji和彌漫大B細胞淋巴瘤細胞系SUDHL-10,以MTT法檢測CAL-101對兩種細胞系的增殖抑制作用;以Annexin V/PI流式細胞術和DAPI染色法檢測細胞的凋亡情況;遷移實驗檢測淋巴瘤細胞向淋巴瘤基質細胞系HK的遷移比例;Western blot法檢測CAL-101處理后淋巴瘤細胞表達磷酸化ERK的變化;MTT法結合Calcu Syn software軟件分析檢測CAL-101是否可協(xié)同硼替佐米抑制淋巴瘤細胞的增殖。
結果：5μmol/L及更高濃度的CAL-101對Raji細胞和SUDHL-10細胞的增殖有明顯的抑制作用,且呈劑量依賴性。5、10、15、20μmol/L CAL-101作用于Raji細胞48 h,細胞增殖抑制率分別為(29.17±1.23)%、(38.15±1.51)%、(46.46±1.78)%、(55.8±2.01)%,空白對照組為(1.15±0.02)%(P<0.05)。作用于SUDHL-10 48 h,細胞增殖抑制率也逐漸增加(P<0.05)。
CAL-101可誘導淋巴瘤細胞的凋亡,10、20μmol/L CAL-101作用于Raji細胞24 h,Annexin V-FITC/PI雙標法顯示其凋亡率分別為(22.69±3.83)%和(49.96±7.36)%,均高于對照組(5.23±2.04)%(P<0.05);作用于SUDHL-10細胞同樣得到相似的結果(P<0.05)。CAL-101可顯著降低淋巴瘤細胞向基質細胞的遷移,且對Raji細胞和SUDHL-10細胞的遷移率的抑制作用也呈濃度依賴性,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);Western blot檢測發(fā)現CAL-101處理細胞后磷酸化ERK的表達明顯降低;CAL-101與硼替佐具有協(xié)同作用,可顯著抑制淋巴瘤細胞的增殖,CI<1。
結論：PI3Kδ抑制劑CAL-101可抑制淋巴瘤細胞Raji和SUDHL-10的增殖,誘導凋亡,抑制其向淋巴瘤基質細胞的遷移,其機制可能通過阻斷ERK信號途徑而實現;CAL-101有望為侵襲性淋巴瘤的治療帶來希望。
參考文獻
[1] "ZYDELIG(idelalisib)Tablets,for Oral Use.U.S.Full Prescribing Information"(PDF).Gilead Sciences,Inc.Retrieved 15 April 2016.
[2] H.Spreitzer(13 May 2013)."Neue Wirkstoffe–Ibrutinib und Idelalisib".Österreichische Apothekerzeitung(in German)(10/2013):34.
[3] Wu,M.;Akinleye,A.;Zhu,X.(2013)."Novel agents for chronic lymphocytic leukemia".Journal of Hematology&Oncology.6:36.doi:10.1186/1756-8722-6-36.PMC 3659027.PMID 23680477.
[4] "FDA approves Zydelig for three types of blood cancers".Food and Drug Administration.July 23,2014.
[5] PI3Kδinhibitor,GS-1101(CAL-101),attenuates pathway signaling,induces apoptosis,and overcomes signals from the microenvironment in cellular models of Hodgkin lymphoma.Meadows SA,et al.Blood.2012 Feb 23;119(8):1897-900.PMID:22210877.
[6] The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor,CAL-101,inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leukemia.Hoellenriegel J,et al.Blood.2011 Sep 29;118(13):3603-12.PMID:21803855.
[7] CAL-101,a p110delta selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies,inhibits PI3K signaling and cellular viability.Lannutti BJ,et al.Blood.2011 Jan 13;117(2):591-4.PMID:20959606.
[8] PI3Kδ抑制劑CAL-101對淋巴瘤細胞系Raji和SUDHL-10的作用及其機制研究[J].王亞非,夏冰,屈福蓮,李曉武,郭姍琦,袁田,趙偉鵬,張翼鷟.中國腫瘤臨床.2015(03）