簡介

在藥物研發(fā),特別是抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域中4-羥甲基哌啶是一種含哌啶環(huán)的重要中間體。其作為一種特征片段，也被廣泛用作依藥物合成的中間體。在工業(yè)上4-羥甲基哌啶還可用作變性劑、助染劑，以及合成一系列產(chǎn)品（包括藥品、消毒劑、染料、食品調(diào)味料、粘合劑、炸藥等）的起始物[1]。

制備

圖1 4-羥甲基哌啶的制備路線

方法一：在0°C下，向氫化鋁鋰（8.3 mmol；310 mg）在無水THF（5 ml）中的懸浮液中滴加異哌啶酸乙酯（6.4 mmol；1.0 g）在無水THF（5 ml）中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌35分鐘。冷卻至0°C后，小心加入含水乙醇（95%），并通過過濾去除由此形成的氫氧化物。有機(jī)相在無水硫酸鈉上干燥并在減壓下蒸發(fā)，得到1.34g（100%）純油狀產(chǎn)物4-羥甲基哌啶。合成路線如圖1所示[2]。

方法二：將哌啶-4-羧酸乙酯（18.13 g，0.120 mol）在THF（300 mL）中的溶液緩慢加入到LiAIH4（10.10 g，0.266 mol）在0 0C1下的THF（150 mL）的懸浮液中。將其在室溫下攪拌過夜。用冰浴冷卻，并緩慢加入水（14mL）和THF（28mL）的混合物。然后，加入15%的NaOH水溶液（14mL）和水（37mL）的混合物，然后在室溫下攪拌30分鐘。過濾獲得的沉淀物并濃縮濾液，得到所需化合物4-羥甲基哌啶。產(chǎn)率17.88g，100%。合成路線如圖1所示。

方法三：在無水THF（100 mL）中的溶液緩慢添加到LiAlH4（3.40 g，90 mmol）的無水THF的冰冷卻懸浮液（300 mL）中。在visibel氣體釋放停止后，將混合物在r.t.下靜置20小時(shí)。用MgSO4·7H2O猝滅反應(yīng)，直到所有氣體釋放停止，并過濾漿料并用無水THF洗滌。將THF餾分真空蒸發(fā)，并通過真空蒸餾純化粘性產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物4-羥甲基哌啶。合成路線如圖1所示。

圖2 4-羥甲基哌啶的制備路線

向28.2克（696.6毫摩爾）LiAULj的懸浮液中加入。在800毫升室溫下的THE中小心地加入30克（232.2毫摩爾）4-羧基哌啶（異哌啶酸，Aldrich），并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在2小時(shí)內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入30毫升H2O，然后加入30毫升15%NaOH溶液和30毫升H2O?；旌衔镉靡颐严♂?，過濾，固體用乙酸乙酯研磨數(shù)次。將合并的有機(jī)級分濃縮，得到標(biāo)題化合物4-羥甲基哌啶。合成路線如圖2所示。

參考文獻(xiàn)

[1]李彤. 生物催化手性哌啶類藥物中間體的合成研究[D].華南理工大學(xué),2021.DOI:10.27151/d.cnki.ghnlu.2021.005430.

[2] Chee, Jennifer; et al. Preparation of 3-piperidinylmethyl-4-thienylpyrrolidines as modulators of chemokine receptor activity. World Intellectual Property Organization, WO2001064216 A1 2001-09-07.