背景及概述

3-氯-2-甲氧基苯甲酸是苯甲酸類化合物，可用于有機(jī)合成。

制備^[1]

制備3-取代的2-甲氧基苯甲酸（5a-g）的一般方法：將鄰茴香酸（0.46g，3mmol）的THF（5mL）溶液滴加到攪拌-78℃的n-BuLi/t-BuOK（1：1,12mmol）的THF（30mL）溶液中。在-78℃下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用親電子試劑（18mmol）的THF（5mL）溶液淬滅。保持?jǐn)嚢?小時，并將得到的混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂盟?0mL）水解。將水層用乙醚（2×30mL）洗滌，用（2M）HCl水溶液酸化至pH達(dá)到1，并用乙醚（3×30mL）萃取。

將有機(jī)層用MgSO₄干燥，過濾，并在真空中濃縮，得到粗苯甲酸，其通過色譜法或分級結(jié)晶純化。3-氯-2-甲氧基苯甲酸的制備按照上述一般程序，將重結(jié)晶的鄰茴香酸（1,0.46g，3mmol）的THF溶液滴加到攪拌的-78℃的n-BuLi / t-BuOK（1：1,12mmol）溶液中。將溶液用六氯乙烷（4.26g，18mmol）淬滅。以常規(guī)方式后處理，然后進(jìn)行色譜法（環(huán)己烷/乙酸乙酯80:20），得到3-氯-2-甲氧基苯甲酸（0.218g，39％），為黃色固體：mp 114-116℃。 ¹H NMR（200MHz，CDCl₃）δppm：4.06（s，3H），7.21（t，1H，J = 8.0Hz），7.62（dd，1H，J = 8.0Hz，J = 1.6Hz），7.99（dd） ，1H，J = 8.0Hz，J=1.6Hz）。¹³CNMR（100MHz，CDCl₃）δppm：62.5,124.6,125.3,129.0,131.2,135.7, 155.9,167.6。 IR（純）：2826,2558,1667,1586,1463,1234,1076,917cm^-1。 HRMS（EI）m / z計算值。 C8H7O3Cl（M ^{+ .bul}）：186.0083。實(shí)測：186.0079。

應(yīng)用 ^[2]

WO2011140425報道了3-氯-2-甲氧基苯甲酸可用于制備雜環(huán)稠合的螺[色烯 - 哌啶]衍生物類離子通道調(diào)節(jié)劑。制備方法舉例如下：

將9-氮雜-1-甲基-1H-螺[苯并[4,3-c]吡唑-4,4'-哌啶]（64mg，0.19mmol），3-氯-2-甲氧基苯甲酸（45mg，0.23mmol），HATU（89mg，0.23mmol）和DIPEA（169μL，0.97mmol）的DMF（0.5mL）溶液在室溫下攪拌16小時。 通過HPLC（10-90％MeOH水溶液（HCl改性劑））純化，得到產(chǎn)物的HCl鹽。 將該物質(zhì)溶于EtOAc中，用飽和Na₂CO₃水溶液（2x），鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，蒸發(fā)至干，得到（3-氯-2-甲氧基苯基）（1-甲基螺[[1]苯并吡喃并[4，3 C]吡唑-4（1H），4'-哌啶] - 1'-基）甲酮。

主要參考資料

[1] Journal of Organic Chemistry, 72(9), 3419-3429; 2007

[2] PCT Int. Appl., 2011140425, 10 Nov 2011