莫博替尼，英文縮寫TAK-788，是新一代強(qiáng)效選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。2023年1月11日，TAK-788（莫博替尼/Mobocertinib）已于國內(nèi)獲批：用于含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變（20ins）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。[1]
圖1 莫博替尼的藥品圖
藥物認(rèn)證
2019年，莫博替尼獲得美國FDA授予的孤兒藥資格；2020年獲得了FDA的突破性治療認(rèn)證；2021年獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，用于晚期存在EGFR 20ins的NSCLC；2020、2021年，莫博替尼在中國分別獲得突破性治療品種與優(yōu)先審評認(rèn)定；2023年，莫博替尼終于等來獲批，中國EGFR 20ins的肺癌患者有新藥可用。
治療現(xiàn)狀
莫博替尼適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)外顯子20插入突變且在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的成人局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。對于我國的晚期非小細(xì)胞肺癌（尤其是肺腺癌），EGFR基因突變主要是19-del、21-L858R、18-G719X等敏感突變（幾率可達(dá)50%或更多），靶向藥的應(yīng)用與研究也主要圍繞這類患者。既往等研究已證實(shí)，靶向藥的療效顯著優(yōu)于化療，特別是三代TKI，比如奧希替尼，F(xiàn)LAURA研究中，中位PFS（無進(jìn)展生存期）為18.9個(gè)月，中位OS（總生存期）達(dá)38.6個(gè)月。
藥效研究
莫博替尼是目前唯一獲批用于EGFR 20ins的口服靶向藥物。2019 WCLC（世界肺癌大會(huì)）報(bào)道TAK-788作為EGFR/HER2新型靶向治療：TAK-788針對EGFR 20ins的ORR（客觀緩解率）達(dá)到43%，DCR（疾病控制率）達(dá)到86%，中位PFS（無進(jìn)展生存期）7.3個(gè)月，中位DoR（持續(xù)緩解時(shí)間）13.9個(gè)月；若只針對無腦轉(zhuǎn)移的患者來看，ORR、DCR更高，分別為56%和100%。藥物毒性反應(yīng)為基本為1~2級（可耐受），與其他EGFR靶向藥相似。
作用機(jī)制
EGFR突變分為三大常見類別，分別是外顯子19缺失、外顯子21 L858R點(diǎn)突變和外顯子20插入突變（2），它們都發(fā)生在TK區(qū)域的ATP結(jié)合口袋上。EGFR突變就意味著這個(gè)能量口袋會(huì)持續(xù)打開，突變 EGFR和動(dòng)員的活躍份子會(huì)不斷促進(jìn)癌細(xì)胞生長和分裂。和其他突變不同的是，EGFR 20號外顯子插入突變對一、二代EGFR-TKI不敏感，療效差，缺乏有效的靶向藥是此類非小細(xì)胞肺癌治療的一大難題。既往的治療方案并不能完全堵住ATP結(jié)合口袋，但莫博替尼跑在了前面。此藥會(huì)填滿口袋，并借助化學(xué)鍵和疏水作用，緊緊地將這個(gè)口袋鎖住。這樣，口袋就沒地方再去裝生長燃料，自然而然EGFR陽性腫瘤就會(huì)得到抑制。[2]
推薦劑量及劑量調(diào)整
每天口服160毫克（4粒），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。減少不良反應(yīng)的劑量：首次劑量減少，每天口服120毫克（3粒）。第二次劑量減少，每天口服80毫克（2粒）。[1]
藥物相互作用
避免與中度或強(qiáng) CYP3A4 抑制劑共同給藥，如果不可避免必須使用中度 CYP3A4 抑制劑，則將莫博替尼劑量減少約 50%（例如，160 至 80 毫克、120至60毫克或80至40 毫克）；密切監(jiān)測QTc間期。一旦中度 CYP3A4 抑制劑停用 3-5 個(gè)半衰期，在開始服用中度 CYP3A4 抑制劑之前恢復(fù)莫博替尼劑量。
用藥說明
莫博替尼口服給藥，方便快捷。莫博替尼也是全球首款針對該突變的口服靶向藥，口服藥方便快捷,還能避免患者長期注射的不適感。莫博替尼的推薦劑量為160mg，每天一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。應(yīng)盡量每天在同一時(shí)間服用，如果漏服超過當(dāng)日服藥時(shí)間6小時(shí)以上或服藥后出現(xiàn)嘔吐，不可補(bǔ)服，下次服藥仍按照原來間隔時(shí)間。總生存期達(dá)24個(gè)月，安全性良好。
不良反應(yīng)
服用莫博替尼較為常見的副作用為腹瀉、皮疹、惡心、口腔炎、嘔吐、食欲下降、甲溝炎、疲勞、皮膚干燥和肌肉骨骼疼痛。其他不良反應(yīng)(>2%)為淋巴細(xì)胞減少、淀粉酶升高、脂肪酶增高、鉀含量降低、血紅蛋白降低、肌酐升高和鎂含量降低。[1]
參考文獻(xiàn)
[1] 莫博替尼的使用說明書.
[2] Qayum N, Tumor vascular changes mediated by inhibition of oncogenic signaling. Cancer Res. 2009 Aug 1; 69(15): 6347-6354.