簡介

莫博替尼（Mobocertinib或TAK788），中文化學(xué)名為2-[(5-丙烯酰胺基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯，是一種新型的不可逆小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），可選擇性地靶向表皮生長因子受體外顯子20插入（EGFR ex20ins）。莫博替尼在含有外顯子19缺失、外顯子20插入和T790M突變的腫瘤模型中顯示出強(qiáng)大的療效，并且具有良好的耐受性。莫博替尼是美國食品和藥物管理局（FDA）于2021年9月15日批準(zhǔn)的首個用于靶向治療EGFR ex20ins突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的口服藥物，隨后在英國、瑞士、澳大利亞和韓國獲得批準(zhǔn)。2023年1月11日，莫博替尼在我國獲批上市用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，是國內(nèi)首個用于EGFR ex20ins突變的藥物[1]。

莫博替尼的性狀

合成方法

氯嘧啶-5-羧酸異丙酯(3)為起始原料,在三氯化鋁的作用下，與N-甲基吲哚發(fā)生SNAr取代反應(yīng),經(jīng)柱色譜純化得到關(guān)鍵中間體2-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯，隨后4與4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺在對甲苯磺酸的作用下發(fā)生取代反應(yīng),經(jīng)柱色譜純化得到2-[(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯。在乙腈溶液中，80℃堿性條件下，5與N,N,N'-三甲基乙二胺發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體2-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基-5-硝基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯；6在丙酮和水中用鋅粉和氯化銨還原，用硅藻土濾去鋅粉，有機(jī)相濃縮得到中間體2-[(5-氨基-4-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-2-甲氧基苯基)氨基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-羧酸異丙酯。在冰水浴中滴加丙烯酸的二氯甲烷溶液，經(jīng)縮合反應(yīng)，制備得到目標(biāo)化合物莫博替尼[1]。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉茜雅,張艷. 莫博替尼的合成方法改進(jìn)[J]. 化工時刊, 2024, 38 (4): 15-21. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2024.04.003.