背景技術(shù)

2?氨基?4?氟苯甲酸，又名4?氟氨茴酸，是淡黃色粉末晶體，也是重要的醫(yī)藥中間體，應(yīng)用于多種藥物的制備及作為其他重要醫(yī)藥中間體的原材料，特別應(yīng)用于第二代EGFR靶向重磅新藥阿法替尼的制備，阿法替尼為苯胺奎那唑啉化合物，是一種不可逆的EGFR?HER2雙重酪氨酸激酶受體抑制劑，它能不可逆的與EGFR?HER2酪氨酸激酶結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷EGFR?HER2主導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡?，F(xiàn)有方法合成阿法替尼，中間體價(jià)格昂貴，合成終產(chǎn)品的雜質(zhì)含量多，因此，尋找更經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的路線合成阿法替尼，非常有必要。為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的以上問(wèn)題，本文提供了一種反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高的2?氨基?4?氟苯甲酸的制備方法。

合成方法

1、將4?氟苯甲醇加入到反應(yīng)瓶中，加入5倍體積的濃硫酸，降溫并進(jìn)行攪拌溶解，降溫至10℃，保溫?cái)嚢钘l件下加入濃硝酸進(jìn)行反應(yīng)4h，TLC檢測(cè)4?氟苯甲醇消失，降溫?cái)嚢柘侣尤氲剿校闉V，50℃鼓風(fēng)干燥烘干，得棕黃色固體中間體4?氟?2?硝基苯甲醇，摩爾收率81％；

2、將步驟(1)所述4?氟?2?硝基苯甲醇加入到反應(yīng)瓶中，加入5倍量體積的二甲基亞砜，升溫至50℃，攪拌條件下慢慢加入雙氧水，保溫?cái)嚢钘l件下進(jìn)行反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)4?氟?2?硝基苯甲醇消失，攪拌降溫，加水，抽濾，得淺黃色固體中間體4?氟?2?硝基苯甲酸，50℃鼓風(fēng)干燥烘干，摩爾收率79％；

3、將步驟(2)所述4?氟?2?硝基苯甲酸加入到反應(yīng)瓶中，加入5倍量體積的甲醇， 再加入鈀碳進(jìn)行反應(yīng)，氮?dú)庵脫Q三次，氫氣加壓至5個(gè)大氣壓，升溫至50℃，保溫反應(yīng)5h，TLC檢測(cè)4?氟?2?硝基苯甲酸消失，攪拌降溫，抽濾，有機(jī)相旋干得淺黃色固體即為目標(biāo)產(chǎn)物2?氨基?4?氟苯甲酸，摩爾收率89％。

參考文獻(xiàn)

[1]中瀚(齊河縣)生物醫(yī)藥科技有限公司. 一種2-氨基-4-氟苯甲酸的制備方法:CN202110583859.X[P]. 2021-08-27.