背景及概述^[1][2]

奧扎莫德，英文名為Ozanimod，化學名為5-[3-[(1S)-2,3-二氫-1-[(2-羥乙基)氨基]-1H-茚-4-基]-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲腈，該藥物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

奧扎莫德是美國Scripps研究所和美國Celgene公司聯(lián)合開發(fā)的一種潛在的治療多發(fā)性硬化癥(MS)及潰瘍性結(jié)腸炎的磷酸鞘氨醇1受體激動劑，可誘導外周血淋巴細胞隔離，能夠減少活化的淋巴細胞循環(huán)到胃腸道的數(shù)量。根據(jù)TOUCHSTONE臨床試驗鞏固期的詳細結(jié)果，奧扎莫德治療組患者的第32周臨床緩解達標或鞏固率顯著高于安慰劑組。

業(yè)界對奧扎莫德的商業(yè)前景也十分看好，西北醫(yī)學消化健康中心醫(yī)務(wù)主任StephenHanauer博士說：“該試驗鞏固期數(shù)據(jù)與先前已報道的誘導期數(shù)據(jù)一起提示，口服藥奧扎莫德有望幫助中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者。

應用^[3]

主要用于多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的治療。其中，多發(fā)性硬化癥和潰瘍性結(jié)腸炎不但病程長、發(fā)病率高，而且需要長年用藥?？梢?，奧扎莫德市場容量巨大，前景可觀。

制備 ^[2]

在氮氣保護下，向式V的化合物(27.5克，0.1摩爾)的N,N-二甲基甲酰胺(110毫升)溶液中加入式VI(20.5克，0.1摩爾)，碳化二亞胺(23.0克，0.12摩爾)和1-羥基苯并三唑(16.2克，0.12摩爾)。在室溫下反應2小時，然后將反應混合物加熱至80℃，反應12小時。將反應混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯(250毫升)稀釋。用NaHCO3、水和鹽水洗滌有機層。合并有機層經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮以產(chǎn)生46.0克白色泡沫狀固體，即式VII的化合物，不經(jīng)純化可直接用于下一步反應。

在氮氣保護下，向式VII的化合物(44.4克，0.1摩爾)的甲醇溶液(110毫升)溶液中加入濃鹽酸(5毫升，0.06摩爾)，在室溫下反應2小時，析出白色固體，過濾，減壓下烘干奧扎莫德化合物，白色固體26.8克，純度99％，收率66.3％。

1.無定型奧扎莫德制備方法

將奧扎莫德(5克)和聚維酮K30(10克)加入水(300毫升)中，加熱到60℃攪拌溶清。將上述溶液用JISL微型噴霧干燥機LSD-48干燥，維持進口溫度60℃、出口溫度50℃，收集出口物料，得到白色固體，進一步真空干燥得到無定型奧扎莫德與聚維酮-K30的固體分散體。該固體分散體的X-射線粉末衍射圖中，扣除藥用輔料的背景峰后無奧扎莫德晶型的特征峰。

2.晶體奧扎莫德制備方法

于5mlPE管中分別加入50mg奧扎莫德和2.0ml丙酮溶劑，磁力攪拌設(shè)置為200rpm，加熱至回流溶清，冷卻至室溫析出固體，最終過濾、50℃下真空干燥24h，得到無水晶型I固體產(chǎn)品。

主要參考資料

[1] 劉子僑. (2016). 奧扎莫德治療復發(fā)性多發(fā)性硬化Ⅱ期臨床試驗療效和安全性資料公布. 國際藥學研究雜志(6), 1042-1042.

[2] 張席妮, 周濤, 熊志剛. 一種奧扎莫德及其中間體的制備方法.

[3] 張杰, 陳勇, 羅忠華. 奧扎莫德的多晶型及其制備方法.