背景技術(shù)
含氟有機分子由于其獨特的物理性質(zhì)和生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)化和材料科學(xué)中普遍存在。因此，近年來將氟引入有機分子的新合成方法得到了廣泛研究，三氟甲氧基因其具有較高的電負性（x=3.7）、獨特的正交構(gòu)象（相對于芳香環(huán)）、高親脂性和高代謝穩(wěn)定性而受到藥學(xué)研究的特別關(guān)注。由于雜環(huán)結(jié)構(gòu)在醫(yī)藥和農(nóng)化研究中的重要性以及氟原子和氟化基團的普遍使用，三氟甲氧基取代雜環(huán)結(jié)構(gòu)的制備方法在不斷嘗試中。2-溴-5-三氟甲氧基吡啶被作為合成藥物（W0201144181）以及農(nóng)藥中間體（W02010040461），其合成方法已有報道。
專利（W0201144181）報道了以2-氯-5-羥基吡啶為原料與硫光氣反應(yīng)生成2-氯-5-(三氯甲氧基)吡啶，再在在三氟化銻作用下生成2-氯-5-(三氟甲氧基)吡啶，最后與三甲基溴硅烷反應(yīng)生成2-溴-5-（三氟甲氧基)吡啶。該路線的關(guān)鍵原料三氟化銻及硫光氣都是有毒危險化學(xué)品，購買和使用也都受到很大限制，不適合放大生產(chǎn)。而文獻（European Journal of Organic Chemistry,(31),6043-6066)也采用了和上述專利中相同的起始原料以及類似的三步合成方法，只是第二步是用氟化氫的吡啶溶液作為氟化試劑生成2-溴-5-三氟甲氧基吡啶，該試劑由于腐蝕性強，對設(shè)備和操作要求苛刻。
專利（W0200655187）以2-溴吡啶-5-硼酸為起始原料，在雙氧水作用下生成2-溴-5-羥基吡啶，再與五氟化銻反應(yīng)生成最終產(chǎn)物2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。所用氟化試劑五氟化銻是一種毒性大、對環(huán)境有危害的危險化學(xué)品，購買和使用都受到很多限制，不適合放大生產(chǎn)。
制備方法
第一步：2?((6?溴吡啶?3?基)氧代)?2 ,2?二氟乙酸乙酯的合成
在2-溴-5-羥基吡啶1（5.0kg，1.0eq）和二氟溴乙酸乙酯（化合物1A）（11.67kg，2.0eq)的四氫呋喃（10L）溶液中，在0℃氮氣氣氛下加入叔丁醇鉀(4.83kg，1.5eq)。將反應(yīng)混合物加熱到20℃，攪拌16小時。顯示化合物1被完全消耗。用濃鹽酸調(diào)節(jié)用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)pH值5~6,真空濃縮。濃縮液用石油醚稀釋，再用1%HCl、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液依次洗滌。合并有機層后干燥，減壓過濾濃縮。得到2-（（6-溴吡啶-3-基）氧代）-2,2-二氟乙酸乙酯（化合物2）（8.35kg,收率94.35％,純度96.13％）,為黃色油狀物。
第二步：2?((6?溴吡啶?3?基)氧代)?2 ,2?二氟乙酸的合成
在0℃，將氫氧化鈉（NaOH)(1.26kg，1.1eq)加入到化合物2(8.5kg，1.0eq)的四氫呋喃（17L）和水（1.7L）的溶液中，反應(yīng)混合物加熱到20℃后，再攪拌16小時。監(jiān)測顯示化合物2被完全消耗。用濃HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)pH至3～4，真空濃縮。濃縮液用THF稀釋后過濾。濾液再減壓濃縮，得到2-（（6-溴吡啶-3-基）氧代）-2,2-二氟乙酸（化合物3）（6kg，收率76.37%，純度97.94%)，為灰白色固體。
第三步：2?溴?5?(溴二氟甲氧基)吡啶的合成
將化合物3(3kg,1eq)和N，N-二甲基甲酰胺(81.82g,86.12mL,0.1eq)溶解在二氯甲烷(24L)中，在0℃下加入草酰氯(1.70kg,1.18L,1.2eq)?；旌衔锓磻?yīng)在20℃攪拌1小時，真空濃縮。然后將濃縮液和2，2’-偶氮二異丁腈(1.19mol，0.1eq)溶解于27L的二氯甲烷中，在80℃下滴加到2-硫吡啶1-氧化物鈉（化合物3A）（40%水溶液，3.3mol/L，0.50eq）的三氯溴甲烷（3.3L）懸浮液中。120分鐘后監(jiān)測顯示化合物3被完全消耗。用飽和NaHCO3緩慢淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取。有機相用鹽水多次洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后濾液真空濃縮。濃縮液經(jīng)石油醚/乙酸乙酯=99:1的硅膠層析純化，得到化合物4（1.86kg，收率53.26%，純度97.3%），為黃色油狀物。
第四步：2-溴-5-三氟甲氧基吡啶的合成
將化合物4(3.5kg，1eq)的二氯甲烷(DCM)(25L)溶液冷卻至?70℃，然后加入四氟硼酸銀(AgBF4)(2.70kg，1.2eq)。將得到的混合物緩慢加熱至20℃，并攪拌4小時后，監(jiān)測顯示化合物4已完全消耗。用飽和NaHCO3緩慢淬滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取。合并的有機相，用鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，過濾后真空濃縮。得到2-溴-5-三氟甲氧基吡啶(2.61kg，收率91.13％，純度97.63％)，為黃色油狀物。
參考文獻
[1]成都藥明康德新藥開發(fā)有限公司. 2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶的制備方法:CN202110993649.8[P]. 2022-01-04.