背景及概述^[1]

2-溴-5-三氟甲氧基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可由2-氯-5-羥基吡啶通過三步制備得到。有文獻報道其可用于合成BACE抑制劑。

制備^[1]

步驟一、 在0℃，向2?氯?5?羥基吡啶(10 g，80 mmol)(在1.5M NaOH(水溶液)(67 mL)中)中逐滴加入硫光氣(6.0 mL，79 mmol)/氯仿(46 mL)。加入之后，攪拌該反應(yīng)2小時。然后用CHCl3提取該混合物。 用1N HCl(水溶液)和水洗滌合并的CHCl3層，干燥(MgSO4)，過濾。向此溶液中鼓入Cl2氣，直到反應(yīng)變熱為止(～1分鐘)。在室溫下攪拌該反應(yīng)2小時，而后再次向該混合物中鼓入Cl2氣。然后將該反應(yīng)攪拌18小時。然后向該反應(yīng)混合物中鼓入氮氣，除去殘留的Cl2氣。然后將該反應(yīng)真空濃縮。通過反相色譜純化殘余物[C18(800g)5%(2個柱體積(CV)，5?100%(10 CV)，100(2 CV)；0.1%甲酸/水//0.1%甲酸/乙腈]，提供三氯甲醚(4.0 g，21%)。

步驟二、 在120℃，向三氟化銻(4.05 g，23 mmol)和五氯化銻(0.22 mL，1.7 mmol)中加入步驟一制備的三氯甲醚(2.80 g，11 mmol)。在氮氣氛圍中，將該反應(yīng)加熱至165℃，攪拌14小時，而后加熱至175℃，額外攪拌4小時。將反應(yīng)冷卻至室溫。將得到的固體與飽和NaHCO3(水溶液)[氣體逸出!]和EtOAc一起大力攪拌。 通過硅藻土的塞過濾該混合物，用EtOAc洗滌。用EtOAc提取濾液。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜純化殘余物(0?10%的EtOAc/己烷，30分鐘)(0.90 g，40%)。

步驟三、向步驟二制備的三氟甲醚(2.0 g，9.3 mmol)(在丙腈(11 mL)中)中加入溴三甲基硅烷(2.8 mL，21 mmol)。將該反應(yīng)加熱至100℃，并攪拌6.5小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，并加入飽和NaHCO3。用EtOAc提取該混合物。將合并的有機物用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到產(chǎn)物2-溴-5-三氟甲氧基吡啶。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201080055589.5 作為BACE抑制劑的亞氨基噻二嗪二氧化物化合物、組合物和它們的用途