簡介

含氟藥物2,3,5,6-四氟吡啶中間體應用十分廣泛，主要用于合成農(nóng)藥、醫(yī)藥和染料等，其快速發(fā)展促進了下游含氟精細化學品的開發(fā)，如目前我國已經(jīng)能夠大量生產(chǎn)的2,3,5,6-四氟吡啶及其類似物，成為世界主要生產(chǎn)國和供應國[1]。

合成

圖12,3,5,6-四氟吡啶的合成路線

在裝有橡膠隔膜的12x75mm硼硅酸鹽試管中加入1.0mLIr（ppy）3在CH3CN中的儲備溶液。向混合物中加入五氟吡啶（16.9mg）和N，N-二異丙基乙胺（28.4mg）。在0°C下對反應進行脫氣，以避免N，N-二異丙基乙胺和揮發(fā)性起始材料通過氬氣鼓泡5-10分鐘蒸發(fā)，然后通過移除出口針在正氬氣壓力下放置。將試管放入光浴中。將管子的下部浸入保持在45°C（或65°C）的水浴中。通過19FNMR和GC-MS監(jiān)測反應。用0.3mLCDCl3稀釋0.3mL反應混合物。在原料完全消耗后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除CH3CN。用去離子水（2mL）處理殘留物。用EtOAc（5x1mL）提取殘留物。用無水MgSO4干燥合并的有機化合物2,3,5,6-四氟吡啶。合成路線如圖1所示[2]。

圖22,3,5,6-四氟吡啶的合成路線

將8.85g（10.0mmol）有機鋅化合物XXII、1.02g（11.0mmol）丙酰氯（Ic）和0.01g（0.10mmol）CuCl的混合物在55-60°c下在氬氣下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，用10ml水處理，并進行蒸汽蒸餾。將有機相分離并用MgSO4干燥。我們分離1.70g含有（GLC）83%的酮XXIV和2,3,5,6-四氟吡啶的混合物。2,3,5,6-四氟吡啶的收益率68%；其紅外光譜數(shù)據(jù)，cm-1:2982、2946、2888、1842、1730、1642、1465、1409、1269、956、859。紫外光譜：λmax275nm（logε3.46）。合成路線如圖2所示。

用途

2,3,5,6-四氟吡啶是重要的精細化工中間體，由于其分子結(jié)構(gòu)中活性位點較多，可廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、生物工程、聚酯化合物等的合成。我國從20世紀80年代開始研究開發(fā)2,3,5,6-四氟吡啶，除農(nóng)藥領域有所應用外，醫(yī)藥等其他領域均處于起步階段，且生產(chǎn)規(guī)模較小，產(chǎn)能低。隨著精細化工產(chǎn)業(yè)的日益發(fā)展，2,3,5,6-四氟吡啶作為新型產(chǎn)品，應用范圍不斷擴大，需求量逐年增長[1]。

參考文獻

[1] 馬振萍. 四氟吡啶及其類似物的合成研究[D]. 浙江大學, 2007.

[2] Arevalo, Alma; et al. On the Catalytic Hydrodefluorination of Fluoroaromatics Using Nickel Complexes: The True Role of the Phosphine. Journal of the American Chemical Society (2014), 136(12), 4634-4639.