背景及概述

烏帕替尼是一種口服JAK1抑制劑，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病。5-甲苯磺?；?5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯是合成烏帕替尼的重要中間體。此外，5-甲苯磺?；?5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯也是一種重要精細(xì)化工原料和醫(yī)藥中間體，本文簡述其制備工藝。

圖1 5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯性狀圖

制備工藝

參考文獻(xiàn)[1]涉及一種5-甲苯磺?；?5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯的制備方法，以5-溴-4 ,7-二氮雜吲哚為起始原料，先后經(jīng)過與氨水、對甲苯磺酰氯、氯甲酸叔丁酯等一系列取代反應(yīng)制得5-甲苯磺?；?5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯，制備工藝簡單化，反應(yīng)條件不苛刻，反應(yīng)過程中未有大量的副產(chǎn)物出現(xiàn)，操作方便且后處理不繁瑣，產(chǎn)品得到明顯提高，催化條件下反應(yīng)時間縮短，節(jié)約了生產(chǎn)產(chǎn)本和時間，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

包括以下步驟：

（1）以5-溴-4 ,7-二氮雜吲哚為原料，在溫度155℃和4MPa的壓力下與配好的25%氨水進(jìn)行反應(yīng)，其中5-溴-4 ,7-二氮雜吲哚與氨水的摩爾比為1：14。反應(yīng)體系中加入氯化亞銅/氯化亞錫復(fù)合催化劑，氯化亞銅、氯化亞錫摩爾比為2：1，催化劑總用量為5-溴-4 ,7-二氮雜吲哚質(zhì)量的3%；

（2）將步驟（1）得到的化合物1溶于二氯甲烷中，并加入碳酸鉀和四丁基溴化銨，其中碳酸鉀與對化合物1的摩爾比為1 .3：1，四丁基溴化銨的質(zhì)量為化合物1的2%，然后在常溫條件下緩慢加入對甲苯磺酰氯，化合物1和對甲苯磺酰氯的摩爾比為1：1 .3，添加完對甲苯磺酰氯后繼續(xù)反應(yīng)105min ,反應(yīng)結(jié)束后過濾除去沉淀，減壓蒸餾除去二氯甲烷，用水乙酸乙酯萃取3次，萃取后用硫酸鈉干燥11h，過濾、減壓濃縮；

（3）將步驟（2）得到化合物2溶于甲苯中，緩慢加入氯甲酸叔丁酯，于75℃下反應(yīng)3h，反應(yīng)液也還添加有碳酸鉀，所述化合物2、氯甲酸甲酯、碳酸鉀的摩爾比為0 .8：1：1，反應(yīng)結(jié)束后過濾、萃取、干燥，最后減壓濃縮得到5-甲苯磺?；?5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪-2-胺基甲酸叔丁酯。

參考文獻(xiàn)

[1]CN110105363A - (5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氨基甲酸甲酯的制備方法