研究背景
PR171中間體(三氟乙酸鹽)，化學(xué)名稱為(2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基環(huán)氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸鹽，分子式C14H25NO4，常用作化學(xué)反應(yīng)中的boc保護(hù)。一般情況下，該化合物均可穩(wěn)定存在，性狀為白色粉末狀物質(zhì)。PR171中間體(三氟乙酸鹽)常用作有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體，例如用于合成藥物卡非佐米，它是一種代蛋白酶體抑制劑。
制備方法
醫(yī)藥制造技術(shù)領(lǐng)域?qū)τ赑R171中間體(三氟乙酸鹽)的合成，目前已報(bào)道的方法有以下幾種：
（1）以L-亮氨酸為起始原料，經(jīng)Boc保護(hù)，Weinreb 酰胺化，與2-丙烯基溴化鎂反應(yīng)，環(huán)氧化和三氟乙酸脫Boc保護(hù)5步反應(yīng)得到PR171中間體(三氟乙酸鹽)。在該方法中，第二 步所用到的較為昂貴的2-丙烯基溴化鎂為底物的4倍量，同時(shí)環(huán)氧化時(shí)的選擇性小于2:1， 主產(chǎn)物收率僅為40%。由于該路線成本高同時(shí)環(huán)氧化選擇性差，因此并不利于該中間體的 大量工業(yè)化生產(chǎn)。
（2）US 20050256324公開了以下合成路線，同樣以L-亮氨酸為起始原料，經(jīng)Cbz保護(hù)， Weinreb酰胺化，與2-丙烯基溴化鎂反應(yīng)，硼氫化鈉還原，環(huán)氧化，Swern氧化和脫Cbz成三 氟乙酸鹽7步反應(yīng)，雖然增加步驟后提高立體選擇性至9:1，但還原-環(huán)氧化-氧化三步的 總收率為34%，雖提高了立體選擇性但步驟增長同樣不利于該中間體的大量工業(yè)化生產(chǎn)。
（3）利用金屬錳的手性配合物為催化劑誘導(dǎo)不對稱環(huán)氧化使反應(yīng)的選擇性提高 至7:1，但由于該手性配合物并未商品化，因此該方法的工業(yè)化依然困難[1]。
因此，合成領(lǐng)域需要開發(fā)新的原料廉價(jià)、簡便、高效的合成方法，以利于該中間體的工業(yè)化生產(chǎn)。改進(jìn)后的制備方法如下：
以L-亮氨酸為 起始原料，保護(hù)氨基上兩個(gè)活潑氫得到化合物1，1經(jīng)過Weinreb酰胺化得到化合物2，2與2-丙烯基溴化鎂反應(yīng)得到化合物3，3經(jīng)過環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物4，4經(jīng)過脫氨 基保護(hù)得到目標(biāo)化合物。該制備方法操作簡單、總收率高、成本低、選擇性高，適合工業(yè)化生產(chǎn)[2]。
應(yīng)用
卡非佐米（Carfilzomib)是美國Onyx Pharmaceuticals Inc制藥公司申請蛋白 酶抑制劑，商品名Kyprolis，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。該藥為注射液，于2012年7月獲美國 FDA批準(zhǔn)上市，用于采用其他藥物治療后失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。而PR171中間體(三氟乙酸鹽)是制備卡非佐米的一個(gè) 關(guān)鍵中間體。
文獻(xiàn)提供了一種制備卡非佐米的方法，通過以氯乙酸，高苯丙氨酸，苯丙氨酸，亮氨酸和PR171中間體(三氟乙酸鹽)為原料，采用苯基聯(lián)烯酮作為縮合試劑，在經(jīng)過羧酸活化，縮合，脫除羧基保護(hù)基等步驟逐步偶聯(lián)縮合得到中間產(chǎn)物，然后該中間產(chǎn)物再與嗎啉進(jìn)行催化縮合反應(yīng)可獲得多發(fā)性骨髓瘤治療藥物卡非佐米。該方法使用的縮合劑具有制備簡單，分子量小，在活化手性羧酸時(shí)不發(fā)生消旋的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡單，總收率高達(dá)68-72%，具有優(yōu)良的原子經(jīng)濟(jì)性[3]。
參考文獻(xiàn)
[1]Chemistry-A European Journal，18 (22)，6750-6753.
[2]陳芳軍.湖南華騰制藥有限公司.
[3]趙軍鋒,王雪偉,汪正寧.一種制備卡非佐米的方法.CN202110019324.X.