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卡博替尼和替沃扎尼合成的關(guān)鍵中間體—4-氯 -6,7-二甲氧基喹啉

2024/7/25 10:17:40 作者:谷雨
卡博替尼(Cabozantinib,XL184),由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)。主要以與前列腺癌增長與擴散有關(guān)的MET和VEGFR2酪氨酸激酶為靶點,抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和血管生成。2012年11獲FDA批準(zhǔn)用于不可手術(shù)切除的惡性局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)的治療。替沃扎尼(Tivozanib,AV-951)是VEGFR抑制劑,對VEGFR1,VEGFR2和VEGFR3的IC50分別為30nmol/L,6.5nmol/L和15nmol/L,還能抑制PDGFR和c-Kit,對FGFR-1,F(xiàn)lt3,c-Met,EGFR,由AVEO Oncology和Astellas公司研發(fā),用于腎細(xì)胞癌的治療,目前處于III期臨床研究中。

4-氯-6,7-二甲氧基喹啉可作為制備抗腫瘤藥物卡博替尼和替沃扎尼藥物分子合成的關(guān)鍵中間體。

4-氯 -6,7-二甲氧基喹啉

制備方法

4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的制備方法,其特征在于,制備步驟包括:

(1)以3,4-二甲氧基苯乙酮為原料,經(jīng)硝化反應(yīng)制備得到2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮;

(2)2-硝基-4,5-二甲氧基苯乙酮與N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛縮合制備得到1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮;

(3)1-(4,5-二甲氧基-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙烯-1-酮經(jīng)氫化反應(yīng)后分子發(fā)生還原環(huán)合制備得到4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉;

(4)4-羥基-6,7-二甲氧基喹啉經(jīng)氯代反應(yīng)得到4-氯-6,7-二甲氧基喹啉。

參考文獻

CN106008336A

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