介紹

對(duì)溴苯乙酸，分子式C8H7BrO2，相對(duì)分子質(zhì)量215.05，熔點(diǎn)116℃，微溶于水，易溶于乙醇，乙酸乙酯和二硫化碳。外觀為白色粉末。

對(duì)溴苯乙酸

應(yīng)用市場(chǎng)

它是一種重要有機(jī)中間體，可用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和有機(jī)高分子的合成，尤其在農(nóng)藥醫(yī)藥方面應(yīng)用非常廣泛，亦可用作植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑。隨著醫(yī)藥及農(nóng)藥工業(yè)的快速發(fā)展，對(duì)溴苯乙酸的市場(chǎng)需求將不斷增大，目前其生產(chǎn)主要集中在歐美和日本等一些發(fā)達(dá)國(guó)家，國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾個(gè)廠家生產(chǎn)，市場(chǎng)缺口很大。

對(duì)溴苯乙酸可用于農(nóng)藥、農(nóng)藥的合成。在農(nóng)藥方面，如嘧啶衍生物類，芳香酰胺類，芐基肟醚類殺蟲(chóng)劑等。在醫(yī)藥方面，其可用于噻唑類、非酸性類等消炎劑的合成；治療粥樣硬化的二芳香類化合物的合成；治療心率失常藥物的合成，如乙酰胺類化合物、鹵代芐基異喹啉類化合物等；治療精神病藥物的合成；抗血凝劑的合成；胺類抗癌藥物的合成；抗生素頭胞菌素的合成；防輻射藥物異丙酰胺衍生類化合物和醫(yī)用美容化妝品的合成等。此外，除了在農(nóng)藥、醫(yī)藥方面的應(yīng)用外，它本身還可作為油墨分散劑，也可用于合成涂料，絕緣高分子材料等[1-16]。

合成

對(duì)溴苯乙酸的主要合成法有：對(duì)溴苯乙酮直接轉(zhuǎn)化法；苯乙酸(苯乙氰)重氮化-溴化法；苯乙酸直接溴化法；對(duì)溴苯甲酰氯轉(zhuǎn)化法；對(duì)溴基芐溴氰化-水解法；羰化合成法等[17]。

對(duì)溴苯乙酮直接轉(zhuǎn)化法

1946年有研究者根據(jù)Willgerodt反應(yīng)，通過(guò)改變反應(yīng)條件和試劑，將芳香酮直接轉(zhuǎn)化為芳香酸。具體步驟為將50g對(duì)溴苯乙酮和12.8g硫磺與30mL嗎啉均勻混合回流反應(yīng)8h，加入含NaOH的乙醇溶液回流反應(yīng)6h，然后將該反應(yīng)物倒入水中將乙醇蒸出，再經(jīng)酸化、冷卻、過(guò)濾，可得25g粗品，粗品用水重結(jié)晶純化。該法雖然反應(yīng)條件比較溫和，原料也比較便宜，但是副產(chǎn)物多，產(chǎn)品的收率也不理想(51%)，其工業(yè)化價(jià)值不高[18]。

后來(lái)又有研究者依據(jù)Willgerodt-kinder反應(yīng)，將芳香酮轉(zhuǎn)化為芳香甲酯，再經(jīng)酸化制得對(duì)溴苯乙酸，具體步驟為將0.038mol/L甲醇10mL和0.15mol/L三氟化硼乙醚配合體20mL加入含17gPb(OAc)4的苯溶液100mL中，在室溫下攪拌反應(yīng)12h后用500mL冷水稀釋，然后再依次用600mL苯萃取、150mL飽和NaHCO3溶液洗滌、硫酸鈉干燥，之后將溶劑蒸發(fā)，再經(jīng)減壓精餾得對(duì)溴苯乙酸甲酯。然后在堿性條件下水解、酸化即得對(duì)溴苯乙酸。該反應(yīng)條件溫和，收率可超過(guò)84%。三氟化硼乙醚配合體和Pb(OAc)4昂貴，如果進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，其成本很高，工業(yè)化意義不大[19]。

苯乙酸(苯乙氰)重氮化-溴化法

最初，有研究者曾以苯乙氰為原料其后又改為以苯乙酸為原料制備對(duì)溴苯乙酸。該合成方法容易工業(yè)化，缺點(diǎn)是合成路線較長(zhǎng)，收率低，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中使用強(qiáng)酸對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，隨著市場(chǎng)的變化，該方法已沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)[20]。

苯乙酸直接溴化法

該合成方法是在溴化鉀和硫酸存在的條件下，將苯乙酸經(jīng)高溫溴化制得對(duì)溴苯乙酸，該方法有副產(chǎn)物鄰溴苯乙酸生成，不僅使產(chǎn)品收率降低，同時(shí)也使產(chǎn)品難以分離純化，成本也比較高，僅限于實(shí)驗(yàn)室制備[21]。

對(duì)溴基芐溴氰化-水解法

該方法是工業(yè)上制備芳香類乙酸的經(jīng)典方法。它通常是以(取代)氯芐與氰化鈉反應(yīng)，生成(取代)芐氰，然后在堿性條件下進(jìn)行水解制備芳香乙酸。隨著相轉(zhuǎn)移催化劑在氰化物水解反應(yīng)中的應(yīng)用，其反應(yīng)速率和收率也不斷提高。以苯乙氰為原料，在堿性條件下，采用芐基三甲基氯化銨為相轉(zhuǎn)化催化劑合成苯乙酸，反應(yīng)收率達(dá)到了95%～98%，產(chǎn)品純度可達(dá)95%～98%；以對(duì)氯苯乙氰為原料，用同樣的相轉(zhuǎn)化催化劑，在堿性條件和沸騰狀態(tài)下反應(yīng)4h，對(duì)氯苯乙酸收率達(dá)到90%～95%。而以該方法來(lái)合成對(duì)溴苯乙酸，文獻(xiàn)上并沒(méi)有報(bào)道，但不妨可藉此方法即以對(duì)溴基芐溴為原料，通過(guò)氰化，再在堿性條件下以三乙基氯化銨或其他相轉(zhuǎn)移催化劑水解來(lái)合成對(duì)溴苯乙酸。在這個(gè)反應(yīng)的開(kāi)始階段，對(duì)溴芐基溴氰化的轉(zhuǎn)化率可能偏低，此時(shí)可在該步驟中采用相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)提高氰化轉(zhuǎn)化率，從而提高整體收率。在隨后的中間產(chǎn)物對(duì)溴苯乙氰水解過(guò)程中，如果不采用相轉(zhuǎn)移催化劑而直接用NaOH溶液進(jìn)行水解，則收率可能較低，反應(yīng)時(shí)間也會(huì)比較長(zhǎng)，不妨通過(guò)改變?nèi)芤簶O性來(lái)縮短反應(yīng)時(shí)間和提高收率，例如采用NaOH和正丁醇或正戊醇等的混合水溶液來(lái)水解。該方法生產(chǎn)工藝相對(duì)成熟，生產(chǎn)易于控制，投資少，收率高，但反應(yīng)過(guò)程中使用劇毒的氰化物，影響操作人員的健康，同時(shí)對(duì)環(huán)境污染也很大，使其前景受到很大限制[22]。

羰化合成法

羰化合成芳香類乙酸通常是在羰化催化劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，以(取代)芐甲基鹵化物，CO為原料，在堿性溶液和有機(jī)溶劑兩相體系中進(jìn)行反應(yīng)之后，再經(jīng)過(guò)酸化逐步實(shí)現(xiàn)的。對(duì)溴苯乙酸的早期羰化合成報(bào)道見(jiàn)于1983年，以對(duì)溴芐基溴為原料，以Fe(CO)5為催化劑，以(Bu4N)2SO4為相轉(zhuǎn)移催化劑，CH2Cl2為有機(jī)溶劑，在堿性溶液中于25℃及CO壓力為101.325kPa下反應(yīng)24h可得收率為50%的產(chǎn)品，該方法反應(yīng)條件溫和，F(xiàn)e(CO)5催化劑比較廉價(jià)，缺點(diǎn)是催化劑用量較大，副產(chǎn)物也較多，目前尚未見(jiàn)工業(yè)化報(bào)道[23]。

自1983年至今，一直未見(jiàn)有在堿性條件下羰化合成對(duì)溴苯乙酸的文獻(xiàn)報(bào)道，有許多其它芳香乙酸類化合物在堿性條件下的羰化合成報(bào)道。由于羰化催化劑是該方法中最為關(guān)鍵的因素，所以這些報(bào)道也主要集中在各種羰化催化劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用上，并取得許多成果。例如，關(guān)于苯乙酸的羰化合成，人們已從許多以Pd、Co、Ni、Pt、Ir、Rh和Re等過(guò)渡金屬為活性中心的絡(luò)合配體的催化劑中初步確定了羰基鈷及鈀系為羰化催化劑來(lái)合成苯乙酸，并且已部分實(shí)現(xiàn)了苯乙酸的工業(yè)化。對(duì)溴苯乙酸作為芳香類乙酸中的一種，我們不妨也可以藉助這些方法來(lái)研究其在堿性條件下的羰化合成[24]。

綜上所述，不論是在堿性還是酸性的條件下，羰化反應(yīng)的條件都比較溫和，污染環(huán)境程度低，經(jīng)工藝路線改進(jìn)和新的催化劑應(yīng)用，其收率可大大提高，工藝過(guò)程中技術(shù)要求較高，催化劑較為貴重。隨著高活性、高選擇性、高穩(wěn)定性、易分離回收及價(jià)格低廉的催化劑的開(kāi)發(fā)，該工藝條件將逐步成熟。

參考文獻(xiàn)

[1]閻淑萍,任少鋒.苯乙酸合成技術(shù)及其應(yīng)用[J].精細(xì)石油化工,1996,11(6):55-58.

[2]GIROUXA,NADEAUC,HANY.Synthesisofphenylaceticacidsunderrhodium-catalyzedcarbonylationconditions[J].TetrahedronLetters,2000,41:7601-7604.

[3]EBERLE,MARTIN.Preparationofpesticidalpyrimidinederivaties[P].WO9845252,2000-11-09.

[4]WESTONJ,BROUILLARDA,DUTHELLP.4-[(2-Naphthaleny)methyl]benzamidesandotheraromaticamides,processfortheirpreparation,andtheiruseaspesticides[P].WO:9845252,1998-10-16.

[5]SCCZEPANSKIH,FAROOQS,OTTMARFH.Preparationofo-benzyloximeethersaspesticides[P].WO:9328262,1988-07-02.

[6]TALLEYJJ,COLLINSPW,KRAMERS.Substitutedthiazolesforthetreatmentofinflammation[P].WO:9603392,1996-02-08.

[7]ROBERTJMH.Nonacidicantiinflammatorycompounds,Ⅱsythesisandactivityof6-amino-2,4-lutidinederivatives[J].EurJMedChem,1994,29(11),841-854.

[8]ARROWSMITHRJ,FRANZMANNKW,DANNJG.Preparationofanti-atheroscleroticdiarylcompounds[P].WO:9501326,1995-01-12.

[9]CLEMENCEF,LEMARTRETO,FORTINM.Decahydroquinolinesandcentralanalgesicmethodofusethereof[P].US:4877796,1989-10-31.

[10]伍家泉,陳虹,王火.鹵代芐基異喹啉類化合物的合成[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,1996,6(1):47-49.

[11]JUNA,FUTOSHIS,NAOKIA.Preparationof6,7-asymmertricallydisubstitutedquinoxalinecacarboxylicacidderivativesandadditionsaltsthereofasselectiveantagonistsofAMPAreceptor[P].WO:9911632,1999-03-11.

[12]LINZG,AUSTELV,HIMMELSBACHF.Cycliciminoderivativesandtheirusesasantithromboticsorplateletagrregationinhibitors[P].EP:569768,1996-02-06.

[13]IWASAWA,YOSHIKAZUI,TETSUYAA,etal.PreparationofsubstitutedamidederivativesasantitumorAgents[P].WO:9729077,1997-08-14.

[14]BURTONC,TOMASZG,SCOTTH.Synthesisandbactericidalactivityofcephalosporinantibiotics[P].US:5698547,1997-12-16.

[15]LEBLOND,BERTRAND.Preparationofaromaticpolycyclicretinoidtypederivativesformakingpharmaceuticalandcosmeticcompositions[P].WO:9726237,1997-07-24.

[16]LIMAROBERT,TOMHS.Aqueousinkwithinsolubledyes[P].US:676707,1998-01-14.

[17]張智泉,張國(guó)亮,張鳳寶.對(duì)溴苯乙酸合成研究進(jìn)展[J].化學(xué)工業(yè)與工程,2004,(01):57-60.

[18]ERWINSCHWENK,DOMENICKPAPA.Preparationofarylaliphaticacidsbythemodifiedwillgerodtreaction[J].JOrgChem,1946,11:798-802.

[19]MYRBOHB,ILAH.One-stepsynthesisofMethylarylacetatesfromacetophenonesusingLead(Ⅳ)acetate[J].Synthesis,1981,11(2):126-127.

[20]CANONICAL.Sytheticcompoundsloweringbloodcholesterol.I.derivativesofα-penylbutyric[J].Farmaca(Pavia)Edsci,1958,(13):286-293.

[21]VISHNUCHANDRA,VIJAYBAHADURSRIVASTAVA.Condensationforp-bromophenylaceticacidwithaldehydes[J].JIndianChemSoc,1967,44(8):675-678.

[22]BANERJEEA,BANERJEEGC,ADAKMM.Useofpotassiumbromate:brominationofderivativesofbenzen[J].JIndianSoc,1981,58(10):985-988.

[23]YASUHIDEYUKAWA,YUHOTSUNO.TheWolffrearangement.Ⅱ.thesubstituenteffectsontherateofthecatalyticdecompositionofsubstitutedα-diazoacetophenones[J].BulletinoftheChemicalSocietyofJAPAN,1967,40:2618-2623.

[24]康躍惠,彭桂存.相轉(zhuǎn)移催化條件下苯乙腈堿性水解制備苯乙酸[J].河北化工,1992,(1):28-30.