背景技術(shù)

維利西呱是首個(gè)治療慢性心力衰竭惡化的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)刺激劑，其通過直接刺激sGC，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的水平，從而松弛平滑肌和擴(kuò)張血管；維利西呱可以通過增強(qiáng)L?ARG?NO?sGC?cGMP信號(hào)通路，改善心肌和血管功能，降低心血管死亡和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)；對于心力衰竭患者，維利西呱是一種值得推薦的、安全、有效、使用方便的藥物。5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3,4?B]吡啶?3?甲腈是維利西呱中間體，本文將介紹一種該維利西呱中間體的制備方法。

制備方法

(1)制備5?氟?1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3 ,4?b]吡啶?3?胺

向250mL帶有機(jī)械攪拌的三頸瓶中依次加入15mmol 2?氯?5?氟煙腈、0 .75mmol碘化亞銅、21mmol碳酸銫、1.5mmol 1,10?菲羅啉(o?phen)、50mL N,N?二甲基甲酰胺(DMF)和22.5mmol 2?氟芐基肼，升溫到80℃縮合環(huán)化反應(yīng)5h(HPLC跟蹤顯示反應(yīng)完全)，冷卻至室溫(25℃)，減壓除去溶劑，加入100mL水，每次加入30mL二氯甲烷進(jìn)行萃取，萃取3次(記為3×30mL)，合并有機(jī)相后用無水硫酸鎂干燥，過濾除去硫酸鎂，將所得液體組分減壓回收有機(jī)溶劑，在45℃條件下干燥至恒重，得到5?氟?1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?胺(3.45g)，產(chǎn)物不經(jīng)純化直接用于下一步反應(yīng)。

(2)制備維利西呱中間體—5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3 ,4?B]吡啶?3?甲腈

向圓底燒瓶中加入所述5?氟?1?(2?氟芐基)?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶?3?胺10mmol、亞硝酸鈉10.9mmol和水50mL，將燒瓶冷卻到0℃，滴加6mL濃度為35wt％的濃鹽酸，將所得混合物在0℃、攪拌條件下重氮化反應(yīng)30min，用碳酸鉀將pH值調(diào)節(jié)至7，轉(zhuǎn)移至含新制備的25mmol氰化鉀和11.9mmol氰化亞銅的混合水溶液50mL中，在70℃攪拌條件下桑德邁爾反應(yīng)1h，冷卻至室溫，乙酸乙酯萃取3次(每次萃取乙酸乙酯用量30mL)，水洗2次(每次水洗用水30mL)，飽和食鹽水洗1次(30mL)、無水硫酸鎂干燥，過濾除去硫酸鎂，將所得液體組分進(jìn)行減壓回收有機(jī)溶劑，利用異丙醇溶劑對所得粗品重結(jié)晶，將所得晶體在45℃條件下干燥至恒重，得到維利西呱中間體5?氟?1?(2?氟苯基)?1H?吡唑酮基[3,4?B]吡啶?3?甲腈(類白色固體，2.2g，步驟(1)～(2)兩步反應(yīng)的總收率為72.4％，純度為98.8％)。

參考文獻(xiàn)

[1]上海裕蘭生物科技有限公司. 一種維利西呱中間體的制備方法:CN202211397789.X[P]. 2023-06-09.