背景及概述

艾沙康唑中間體8（CAS：368421-58-3），化學(xué)名為(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)硫代丁酰胺，是合成新型三唑類抗真菌藥物艾沙康唑的關(guān)鍵手性中間體，是構(gòu)建艾沙康唑核心噻唑藥效環(huán)的必要片段，其純度、手性構(gòu)型直接決定終藥的抗菌活性與用藥安全性，在抗真菌原料藥工業(yè)化生產(chǎn)中具有不可替代的核心作用。

特性

艾沙康唑中間體8常溫下為白色至類白色固體粉末，熔點(diǎn)198～200℃，微溶于純水，易溶于甲醇、乙醇、二氯甲烷等有機(jī)溶劑，分子含特定手性位點(diǎn)，僅單一(2R,3R)構(gòu)型具備藥效合成價(jià)值，對手性雜質(zhì)控制要求嚴(yán)苛，醫(yī)藥級純度需≥98%。常溫干燥避光密封條件下儲(chǔ)存穩(wěn)定。

圖1 艾沙康唑中間體8的性狀圖

制備

以二氟苯基甲基酮、三唑衍生物為基礎(chǔ)原料，經(jīng)不對稱加成、甲基化構(gòu)型調(diào)控、羥基保護(hù)、硫代酰胺化多步反應(yīng)合成艾沙康唑中間體8[1]。工藝難點(diǎn)在于手性構(gòu)型的制備，通過選用高效手性催化劑，嚴(yán)控反應(yīng)溫度與酸堿環(huán)境，大幅提升目標(biāo)異構(gòu)體收率，規(guī)避無效消旋體生成。粗產(chǎn)物經(jīng)低溫重結(jié)晶、高效液相層析精制、真空干燥等工序提純，有效去除脫水烯烴、氧化硫代酰胺、脫氟雜質(zhì)等副產(chǎn)物，獲得高純度手性艾沙康唑中間體8。

應(yīng)用

艾沙康唑中間體8分子中的硫代酰胺活性基團(tuán)可與鹵代酮類化合物發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，構(gòu)建藥物核心噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)，完成艾沙康唑母核骨架拼接，艾沙康唑是廣譜抗真菌藥物，主要用于治療侵襲性曲霉病、毛霉菌病等重癥真菌感染，抗菌譜廣、耐藥性低、安全性高。同時(shí)，高純度中間體8也廣泛應(yīng)用于抗真菌新藥結(jié)構(gòu)改性、藥理實(shí)驗(yàn)及藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，是三唑類抗真菌藥物研發(fā)的重要基礎(chǔ)原料。

參考文獻(xiàn)

[1]仲春雨;索郎彭措;胡丹;齊森雁;歐靜.艾沙康唑中間體的綠色工藝研究.[J]化學(xué)工程與裝備.2017-06-15.