艾沙康唑是廣譜、水溶性唑類抗真菌藥，在美國(guó)被指定為合格感染病產(chǎn)品(QIDP)資格。該藥擁有用于治療中至重度腎功能不全患者侵襲性真菌感染的快速審批資格，以及治療侵襲性曲霉病和接合菌病的孤兒藥資格。艾沙康唑中間體8是合成艾沙康唑的重要中間體之一，化學(xué)名稱為(2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-[1H-(1,2,4)-三氮唑-1-基]硫代丁酰胺，為白色至類白色固體。

制備方法

(1)2,5-二氟苯甲酸甲酯(式3)的制備

將2,5-二氟苯甲酸(31.6g,0.2mol)和二氯亞砜(35.7g,0.3mol)溶于500mL甲醇中,加熱回流反應(yīng)至反應(yīng)結(jié)束。冷卻,加入冰水,用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相干燥濃縮得31.2g產(chǎn)物,產(chǎn)率90.7%。

(2)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(式4)的制備

將2,5-二氟苯甲酸甲酯(31.2g,0.18mol)，乙醇鈉(14.7g,0.22mol)與丙腈(11.9g,0.22mol)溶于100mL乙醇中,加熱反應(yīng)至結(jié)束,將溶劑濃縮剩余20mL,加水,并用乙酸乙酯萃取,有機(jī)相干燥,濃縮后得產(chǎn)品24.5g,產(chǎn)率70%。

(3)3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(式5)的制備

將三苯基甲基溴化磷(55.7g,0.16mol)與NaH(6.4g,60%,0.16mol)溶液150mL THF中,室溫下攪拌1h,然后滴加(3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代丙腈(24.5g,0.13mmol)的THF 溶液中,室溫下攪拌反應(yīng)至結(jié)束。加水淬滅,過濾,溶液用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相干燥濃縮得產(chǎn)品22.5g,產(chǎn)率93%。

(4)2-(2-(2,5-二氟苯基)環(huán)氧-2-基)丙腈(式6)的制備

將3-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-3-丁烯腈(22.5g,0.12mo1)溶于150mL二氯甲烷中,分批加入m-CPBA(22.8g,0.13mol),室溫下攪拌反應(yīng)至結(jié)束。加入亞硫酸鈉水溶液,用二氯甲烷萃取,濃縮后的固體在THF中重結(jié)晶得產(chǎn)品19.8g,產(chǎn)率79%。

(5)(2S, 3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(式7)的制備

將2-(2-(2,5-二氟苯基)環(huán)氧-2-基)丙腈(19.8g,94.7mmol),1,2,4-三氮唑(9.8g, 142mmol)和氫化鈉(5.7g,60%,142mmol)溶于100mL DMF中，加熱至50度反應(yīng)過夜。冷卻至室溫加水淬滅,用二氯甲烷萃取,干燥濃縮后得3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈24g。

將3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈(24g,86.3mmol)加入到100mL丙酮中,滴加(1R)-樟腦磺酸(17.8g,76.6mmol)的100mL甲醇溶液,加入回流至澄清溶液。緩慢冷卻至室溫,靜止過夜。過濾,固體用少量丙酮洗滌得到(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈-(1R)-樟腦磺酸鹽。該固體分散于二氯甲烷和水,混合物用氫氧化鈉中和。然后用二氯甲烷萃取,干燥,濃縮至固體。該固體用異丙醇重結(jié)晶得(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁腈8.9g,產(chǎn)率34%。

(6)艾沙康唑中間體8(式8)的制備

將(2S,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三氨唑-1-基)丁腈 (8.9g,32mmol)與二硫代磷酸-O,O-二乙酯(7.0g,38mmol)加入到50mL水和50mL異丙醇中,加熱回流反應(yīng)至結(jié)束。冷卻至室溫,過濾,固體用異丙醇洗滌,干燥后得艾沙康唑中間體8產(chǎn)品9.0g,產(chǎn)率95%[1]。

參考文獻(xiàn)

[1]山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司. 一種艾沙康唑中間體的制備方法:CN201410741707.8[P]. 2016-07-06.