背景及概述

索馬魯肽中間體是合成長效降糖減重藥物索馬魯肽的核心關(guān)鍵原料，又稱主鏈29肽中間體，是多肽藥物化工領(lǐng)域的重要精細化學(xué)品。作為GLP-1受體激動劑藥物合成的必經(jīng)中間產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)純度、理化穩(wěn)定性直接決定原料藥質(zhì)量與藥效，在生物醫(yī)藥研發(fā)與工業(yè)化生產(chǎn)中具有極高的研究價值與應(yīng)用地位。

特性及制備

索馬魯肽中間體為白色粉末狀固體，水溶性良好，利于液相耦合反應(yīng)，化學(xué)活性可控，分子自帶保護基團，可有效避免合成過程中發(fā)生副反應(yīng)，保障肽鏈拼接的精準度。同時其低溫干燥條件下儲存穩(wěn)定性優(yōu)異，不易氧化降解。

圖1 索馬魯肽中間體的性狀圖

主要采用固相多肽合成與半合成耦合工藝制備索馬魯肽中間體[1]。以Fmoc保護氨基酸為原料，依托Wang樹脂固相載體，通過依次脫保護、氨基酸偶聯(lián)、縮合閉環(huán)等步驟逐步拼接肽鏈，再經(jīng)樹脂裂解、層析純化、凍干精制得到索馬魯肽中間體成品。工業(yè)化制備工藝采用大腸桿菌重組表達技術(shù)，構(gòu)建適配的工程菌株，通過發(fā)酵誘導(dǎo)表達融合肽前體，再經(jīng)特異性酶切、層析純化、超濾除雜、低溫凍干得到高純度索馬魯肽中間體。

應(yīng)用

索馬魯肽中間體與C18側(cè)鏈反應(yīng)后，可制備得到長效GLP-1受體激動劑，藥物憑借長效、低副作用的優(yōu)勢，廣泛用于2型糖尿病血糖控制與肥胖癥減重治療。同時，高純度索馬魯肽中間體也應(yīng)用于藥物改性研究、仿制藥研發(fā)及醫(yī)藥質(zhì)檢標準研究，是多肽藥物創(chuàng)新研發(fā)的基礎(chǔ)原料。未來隨著固相合成技術(shù)優(yōu)化與純化工藝升級，索馬魯肽中間體純度與產(chǎn)率將持續(xù)提升，有效降低藥物生產(chǎn)成本，推動降糖減重類多肽藥物的普及與創(chuàng)新發(fā)展。

參考文獻

[1]李庚; 黃曉平; 李開均; 黃永利; 周國虎.一種索馬魯肽中間體的制備方法.[發(fā)明公開]四川美大康華康藥業(yè)有限公司.2023-10-13.